使用抗IL‑34抗体治疗神经疾病的组合物和方法技术

本发明专利技术提供了使用抗IL‑34抗体治疗神经疾病和降低小胶质细胞密度的方法。

Compositions and methods using anti IL antibody for the treatment of neurological diseases 34

\u672c\u53d1\u660e\u63d0\u4f9b\u4e86\u4f7f\u7528\u6297IL\u201134\u6297\u4f53\u6cbb\u7597\u795e\u7ecf\u75be\u75c5\u548c\u964d\u4f4e\u5c0f\u80f6\u8d28\u7ec6\u80de\u5bc6\u5ea6\u7684\u65b9\u6cd5\u3002

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用抗IL-34抗体治疗神经疾病的组合物和方法对相关申请的交叉引用本申请要求2015年6月2日提交的美国临时专利申请号62/170,069和2016年5月11日提交的美国临时专利申请号62/335,028的利益，所述各申请通过引用整体并入本文。ASCII文本文件中的序列表的提交ASCII文本文件中的以下提交的内容通过引用整体并入本文：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名：146392031740SeqList.txt，记录日期：2016年5月31日，大小：42KB)。专利
本专利技术涉及使用抗IL-34抗体治疗神经疾病的组合物和方法。背景神经疾病，包括神经退行性疾病，影响了全世界数亿人。神经疾病是中枢和外周神经系统的病症，并且涉及脑、脊髓、颅神经、外周神经、神经根、自主神经系统、神经肌肉接头和肌肉(WHO，2014年2月)。神经退行性疾病(诸如阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、帕金森病(Parkinson’sdisease)和亨廷顿病(Huntington’sdisease))的特征在于神经系统细胞死亡或功能障碍，导致诸如认知和运动缺陷等症状。阿尔茨海默病是痴呆的主要原因，在美国被列为第六大死亡主要原因(NationalCenterforHealthStatistics(国家卫生统计中心)，CDC，2013)。目前超过540万美国人被诊断患有阿尔茨海默病，并且每年超过500,000人死于该疾病。阿尔茨海默病伴随着显著的社会和医疗成本。在2013年，据估计1550万护理人员为阿尔茨海默病患者提供了2200亿美元的无偿护理。在2014年，阿尔茨海默病的医疗相关成本估计为2140亿美元。预计阿尔茨海默病的患病率将显著增加，到2050年达到预测的1600万。(阿尔茨海默病基金会，2015年3月)。阿尔茨海默病的特征在于脑中细胞外斑块(由β-淀粉状肽组成)和神经原纤维缠结(由tau蛋白组成)的积累。大脑皮层和皮层下区域的神经元的随后死亡导致神经退行性变。阿尔茨海默病的症状包括记忆丧失，混乱，说话困难，运动缺陷和情绪或性格改变。帕金森病是以痴呆和进行性运动功能障碍为特征的慢性进行性神经退行性疾病。帕金森病是由中枢神经系统中产生多巴胺的神经元的死亡引起的。在大多数人中，帕金森病是特发性的(idiopathic)(没有已知原因)。但是，一小部分病例有遗传联系。亨廷顿病是神经退行性遗传病症，由位于染色体4上的基因(称为亨廷顿(huntingtin)(htt))的两个拷贝中任一个上的常染色体显性突变引起。亨廷顿基因内的CAG(胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤)三联重复段的扩增导致了亨廷顿蛋白的修饰形式的产生，其进行性地损害脑中的细胞。随着疾病进展，症状包括严重的运动、认知和精神障碍。据信神经炎症和小胶质细胞增生在神经退行性疾病中起作用。神经炎症的特征在于中枢神经系统细胞的激活和炎症介质的产生。小胶质细胞增生涉及响应于炎症信号的小胶质细胞(定居中枢神经系统巨噬细胞)的异常增殖或过度生长。神经炎症和小胶质细胞增生可以促进神经退行性疾病的潜在机制，诸如阿尔茨海默病中的斑块积累以及帕金森病和亨廷顿病中的神经元死亡和功能障碍(Block等人，(2005)ProgressinNeurobiology76(2)：77-98；Moller(2010)JNeuralTransm117(8)：1001-1008)。慢性神经炎症和小胶质细胞增生也发生于其它神经退行性疾病和神经发育疾病，诸如肌萎缩性侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)、朊病毒病、脊髓小脑性共济失调(spinocerebellarataxia)、脊髓性肌萎缩(spinalmuscularatrophy)、自闭症(autism)和自闭症谱系障碍(autismspectrumdisorder)(Amor等人，(2014)Immunology142(2)：151-166；El-Ansary等人(2012)JofNeuroinflammation9：265)。目前没有治愈阿尔茨海默病或其它神经疾病的方法。例如，目前用于阿尔茨海默病的药物集中于调节神经递质以治疗疾病的症状，诸如运动和认知缺陷。然而，这些药物显示有限的效力并且没有停止疾病进展。因此，对于神经疾病的新治疗方法、特别是对于靶向潜在的疾病病理学的方法存在未满足的需要。本文中引用的全部参考文献，包括专利申请和出版物，通过引用整体并入本文。概述本文中描述的是治疗神经疾病的方法，所述方法满足了对于新治疗方法的需要。因此，一个方面包括治疗个体中神经疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的抗IL-34抗体。在一些实施方案中，所述个体具有神经疾病或者已经被诊断患有神经疾病。在一些实施方案中，在所述个体的脑中小胶质细胞的密度是降低的。在一些实施方案中，在所述个体的脑中靠近淀粉状蛋白斑块的树突棘的密度是增加的。另一个方面包括治疗展现神经疾病的一个或多个症状的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的抗IL-34抗体。在一些实施方案中，所述一个或多个症状选自由以下组成的组：记忆丧失，混乱，定向力障碍，情绪改变和行为改变。在一些实施方案中，在施用有效量的抗IL-34抗体后所述一个或多个症状得到改善。在一些实施方案中，使用简易精神状态检查(Mini-MentalStateExamination)测量所述一个或多个症状。另一个方面还包括降低个体的脑中小胶质细胞的密度的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的抗IL-34抗体。在一些实施方案中，在脑中小胶质细胞的密度降低至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，至少70％，或至少80％。在一些实施方案中，抗IL-34抗体是与人IL-34结合的分离抗体，所述抗体与这样的表位结合：所述表位包含人IL-34的氨基酸残基Glu103、Leu109、Gln106、Asn150、Leu127、Asn128、Ser184、Leu186、Asn187、Lys44、Glu121、Asp107、Glu11l、Ser104、Gln120、Trpl16和Asn61中的至少一个，其中氨基酸残基的位置基于SEQIDNO：1中的位置，并且其中所述抗体抑制人IL-34和人CSF-1R之间的结合。在一些实施方案中，抗IL-34抗体是与人IL-34结合的分离抗体，所述抗体与这样的表位结合：所述表位包含人IL-34的从Glu103至Asn150的氨基酸残基中的至少一个，其中氨基酸残基的位置基于SEQIDNO：1，并且其中所述抗体抑制人IL-34和人CSF-1R之间的结合。在一些实施方案中，抗体与这样的表位结合：所述表位包含人IL-34的氨基酸残基Glu103、Leu109、Gln106和Asn150中的至少一个，其中氨基酸残基的位置基于SEQIDNO：1中的位置。在一些实施方案中，表位进一步包含人IL-34的氨基酸残基Ser100、Glu123、Trp116、Thr124、Leu127、Asn128、Gln131和Thr134中的至少一个，其中氨基酸残基的位置基于SEQIDNO：1中的位置。在一些实施方案中，抗体与人IL-34的位置100-108、116-134、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗个体中神经疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的抗IL‑34抗体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.02 US 62/170,069;2016.05.11 US 62/335,0281.一种治疗个体中神经疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的抗IL-34抗体。2.一种治疗展现神经疾病的一个或多个症状的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的抗IL-34抗体。3.一种降低个体的脑中小胶质细胞的密度的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的抗IL-34抗体。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述抗IL-34抗体是与人IL-34结合的分离抗体，所述抗体与这样的表位结合：所述表位包含人IL-34的氨基酸残基Glu103、Leu109、Gln106、Asn150、Leu127、Asn128、Ser184、Leu186、Asn187、Lys44、Glu121、Asp107、Glu111、Ser104、Gln120、Trp116和Asn61中的至少一个，其中氨基酸残基的位置基于SEQIDNO：1中的位置，并且其中所述抗体抑制人IL-34和人CSF-1R之间的结合。5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述抗IL-34抗体是与人IL-34结合的分离抗体，所述抗体与这样的表位结合：所述表位包含人IL-34的从Glu103至Asn150的氨基酸残基中的至少一个，其中氨基酸残基的位置基于SEQIDNO：1，并且其中所述抗体抑制人IL-34和人CSF-1R之间的结合。6.根据权利要求4或权利要求5所述的方法，其中所述抗体与这样的表位结合：所述表位包含人IL-34的氨基酸残基Glu103、Leu109、Gln106和Asn150中的至少一个，其中氨基酸残基的位置基于SEQIDNO：1中的位置。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述表位进一步包含人IL-34的氨基酸残基Ser100、Glu123、Trp116、Thr124、Leu127、Asn128、Gln131和Thr134中的至少一个，其中氨基酸残基的位置基于SEQIDNO：1中的位置。8.根据权利要求6或权利要求7所述的方法，其中所述抗体与人IL-34的位置100-108、116-134、109和150内的氨基酸结合，并且其中氨基酸残基的位置基于SEQIDNO：1中的位置。9.根据权利要求4所述的方法，其中所述抗体与这样的表位结合：所述表位包含人IL-34的氨基酸残基Asn128、Ser184、Leu186、Asn187、Lys44和Glu121中的至少一个，其中氨基酸残基的位置基于SEQIDNO：1中的位置。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述表位进一步包含人IL-34的氨基酸残基Phe40、Asp43、Leu125、Gln189、Thr36和Val185中的至少一个，其中氨基酸残基的位置基于SEQIDNO：1中的位置。11.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述抗体与人IL-34的位置36-44、121-128和184-187内的氨基酸结合，并且其中氨基酸残基的位置基于SEQIDNO：1中的位置。12.根据权利要求4或权利要求6所述的方法，其中所述抗体与这样的表位结合：所述表位包含人IL-34的从Glu103-Leu127氨基酸残基中的至少一个，其中氨基酸残基的位置基于SEQIDNO：1中的位置。13.根据权利要求4所述的方法，其中所述抗体与这样的表位结合：所述表位包含人IL-34的氨基酸残基Asp107、Glul11、Ser104、Gln120、Glu103、Leu109、Trp116和Asn61中的至少一个，其中氨基酸残基的位置基于SEQIDNO：1中的位置。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述表位进一步包含人IL-34的氨基酸残基Pro152、Val108、Leu110、Gln106、Glu123、Leu127、Lys117、Ile60和Lys55中的至少一个，其中氨基酸残基的位置基于SEQIDNO：1中的位置。15.根据权利要求13或权利要求14所述的方法，其中所述抗体与人IL-34的位置55-61、100-108、109、111-127和152内的氨基酸结合，并且其中氨基酸残基的位置基于SEQIDNO：1中的位置。16.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述抗体包含与SEQIDNO：3的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的重链可变区序列和/或与SEQIDNO：4的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的轻链可变区序列。17.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述抗体包含SEQIDNO：3的氨基酸序列的重链可变区序列和/或SEQIDNO：4的氨基酸序列的轻链可变区序列。18.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述抗体包含(a)包含氨基酸序列GLGKGSKRGAMDY(SEQIDNO：33)的HVR-H3；(b)包含氨基酸序列QQSFYFPNT(SEQIDNO：39)的HVR-L3；和(c)包含氨基酸序列RISPYYYYSDYADSVKG(SEQIDNO：52)的HVR-H2。19.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述抗体包含(a)包含氨基酸序列STWIH(SEQIDNO：59)的HVR-H1；(b)包含氨基酸序列RISPYYYYSDYADSVKG(SEQIDNO：52)的HVR-H2；和(c)包含氨基酸序列GLGKGSKRGAMDY(SEQIDNO：33)的HVR-H3。20.根据权利要求13至15和19中任一项所述的方法，其中所述抗体包含(a)包含氨基酸序列RASQDVSTAVA(SEQIDNO：50)的HVR-L1；(b)包含氨基酸序列SASFLYS(SEQIDNO：53)的HVR-L2；和(c)包含氨基酸序列QQSFYFPNT(SEQIDNO：39)的HVR-L3。21.根据权利要求3-20中任一项所述的方法，其中所述抗体与IL-34的二聚体结合。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述抗体与跨越人IL-34二聚体的两个原体的表位结合。23.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述抗IL-34抗体是与人IL-34结合的分离抗体，其中所述抗体抑制人IL-34和人CSF-1R之间的结合，并且其中所述抗体与IL-34的二聚体结合。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述抗体包含(a)包含氨基酸序列GLGKGSKRGAMDY(SEQIDNO：33)或GINQGSKRGAMDY(SEQIDNO：32)的HVR-H3；(b)包含氨基酸序列QQSFYFPNT(SEQIDNO：39)或QQSYTTPPT(SEQIDNO：43)或QQYTALPYT(SEQIDNO：49)或QQYSDLPYT(SEQIDNO：45)或QQYSDVPYT(SEQIDNO：47)或QQSRTARPT(SEQIDNO：41)的HVR-L3；和(c)包含氨基酸序列RISPYYYYSDYADSVKG(SEQIDNO：52)或RISPYSGYTNYADSVKG(SEQIDNO：51)的HVR-H2。25.根据权利要求23所述的方法，其中所述抗体包含(a)包含氨基酸序列STWIH(SEQIDNO：59)的HVR-H1；(b)包含氨基酸序列RISPYYYYSDYADSVKG(SEQIDNO：52)或RISPYSGYTNYADSVKG(SEQIDNO：51)的HVR-H2；和(c)包含氨基酸序列GLGKGSKRGAMDY(SEQIDNO：33)或GINQGSKRGAMDY(SEQIDNO：32)的HVR-H3。26.根据权利要求23或权利要求25所述的方法，其中所述抗体包含(a)包含氨基酸序列RASQDVSTAVA(SEQIDNO：50)的HVR-L1；(b)包含氨基酸序列SASFLYS(SEQIDNO：53)的HVR-L2；和(c)包含氨基酸序列QQSFYFPNT(SEQIDNO：39)或QQSYTTPPT(SEQIDNO：43)或QQYTALPYT(SEQIDNO：49)或QQYSDLPYT(SEQIDNO：45)或QQYSDVPYT(SEQIDNO：47)或QQSRTARPT(SEQIDNO：41)或QQSFYFPN(SEQIDNO：38)或QQSYTTPP(SEQIDNO：42)或QQYTALPY(SEQIDNO：48)或QQYSDLPY(SEQIDNO：44)或QQYSDVPY(SEQIDNO：46)或QQSRTARP(SEQIDNO：40)的HVR-L3。27.根据权利要求23所述的方法，其中所述抗体包含(a)包含氨基酸序列GLGKGSKRGAMDY(SEQIDNO：33)的HVR-H3；(b)包含氨基酸序列QQYSDLPYT(SEQIDNO：45)的HVR-L3；和(c)包含氨基酸序列RISPYSGYTNYADSVKG(SEQIDNO：51)的HVR-H2。28.根据权利要求23所述的方法，其中所述抗体包含(a)包含氨基酸序列STWIH(SEQIDNO：59)的HVR-H1；(b)包含氨基酸序列RISPYSGYTNYADSVKG(SEQIDNO：51)的HVR-H2；和(c)包含氨基酸序列GLGKGSKRGAMDY(SEQIDNO：33)的HVR-H3。29.根据权利要求23或权利要求28中所述的方法，其中所述抗体包含(a)包含氨基酸序列RASQDVSTAVA(SEQIDNO：50)的HVR-L1；(b)包含氨基酸序列SASFLYS(SEQIDNO：53)的HVR-L2；和(c)包含氨基酸序列QQYSDLPYT(SEQIDNO：45)的HVR-L3。30.根据权利要求23至26中任一项所述的方法，其中所述抗体包含与SEQIDNO：5的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的重链可变区序列和/或与SEQIDNO：6的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的轻链可变区序列。31.根据权利要求23至26中任一项所述的方法，其中所述抗体包含SEQIDNO：5的氨基酸序列的重链可变区序列和/或SEQIDNO：6的氨基酸序列的轻链可变区序列。32.根据权利要求23至26中任一项所述的方法，其中所述抗体包含与SEQIDNO：7的氨基酸序列具...

【专利技术属性】
技术研发人员：考特尼·伊斯利尼尔，罗比·魏玛，阿里·扎林，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH