抗表皮生长因子受体单克隆抗体的注射液制剂制造技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，涉及单克隆抗体的注射液制剂,具体涉及抗表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)单克隆抗体的注射液制剂。本发明专利技术还涉及所述注射液制剂用于制备预防和/或治疗与EGFR活性失调或紊乱相关的疾病(例如肿瘤和/或肿瘤转移、与血管生成有关的疾病、非特异性炎症)的药物的用途。本发明专利技术的抗EGFR单克隆抗体注射液制剂在振摇、25℃及40℃高温加速实验、2～8℃长期贮存稳定性等实验中均呈现出良好的稳定性，具有很好的应用前景。

Injection against epidermal growth factor receptor monoclonal antibody

The invention belongs to the field of pharmaceutical preparation, injection to monoclonal antibodies, particularly anti epidermal growth factor receptor (epithelial growth factor receptor, EGFR) injection of monoclonal antibody. The invention also relates to the use of the injection preparation for preparing and preventing or / or treating diseases related to EGFR activity disorders or disorders, such as tumor and / or tumor metastasis, angiogenesis related diseases and non-specific inflammation. The anti EGFR monoclonal antibody injection prepared by the invention has good stability in shake shaking, 25 degree and 40 degree high temperature accelerated experiments, and long-term storage stability at 2~8 degrees, so it has a good application prospect.

【技术实现步骤摘要】
抗表皮生长因子受体单克隆抗体的注射液制剂
本专利技术属于药物制剂领域,涉及单克隆抗体的注射液制剂，具体涉及抗表皮生长因子受体(epithelialgrowthfactorreceptor，EGFR)单克隆抗体的注射液制剂。本专利技术还涉及所述注射液制剂用于制备预防和/或治疗肿瘤和/或肿瘤转移的药物的用途。
技术介绍
生物
的发展使得在过去二十多年间可以通过重组DNA技术制备用于药学应用的一系列蛋白质。蛋白质药物如单克隆抗体可以用于如肿瘤治疗，例如用于特异性免疫治疗或肿瘤接种。治疗性蛋白质比常规有机和无机活性成分在结构上更大且更复杂，它们具有复杂的三维结构和许多官能团，而三维结构和官能团会影响蛋白质的生物学活性或者引起其它不希望的效应。在制备、保存和运输过程中，蛋白质药物暴露于许多外界因素中，这些外界因素可能会减弱蛋白质活性成分的稳定性，因此有必要采取一些措施来提高蛋白质的稳定性，例如通过添加某些药学上可接受的辅料。现有文献中公开了治疗性蛋白质的许多制剂。但是，对于各种蛋白质活性成分的药物制剂的组合物的要求是完全不同的。并且，由于不同蛋白质的特定理化性质和降解反应，将已确定的蛋白质配方应用于新的蛋白质活性成分是不可能的。因此，这些新的活性成分的适当药物制剂对本领域技术人员来说仍然是一个严峻的挑战。本专利技术的抗表皮生长因子受体单克隆抗体是重组人源化抗表皮生长因子受体单克隆抗体。在一个具体实施方案中，所述抗体对应于专利申请公开CN103772504A的公开的抗体BA03，其序列信息及制备方法参见该公开的实施例1-3。该抗体是在鼠源抗体C225(爱必妥，Erbitux或Cetuximab，ImClone(现在EliLilly)公司)的基础上，利用去免疫原性的抗体人源化技术，改变抗体的CDR区和/或框架区而获得的。与已有的抗表皮生长因子受体单克隆抗体相比，本专利技术的抗体具有更低的免疫原性和更高的生物学活性，例如更高的亲和性、ADCC活性和抗肿瘤活性等，因此具有良好的应用前景。临床上，爱必妥制剂为无菌、澄明、无色液体，pH7.0至7.4，含2mg/mL爱必妥抗体、8.48mg/mL氯化钠、1.88mg/mL磷酸氢二钠七水、0.41mg/mL磷酸二氢钠一水合物和注射用水，使用100mg/50mL和200mg/100mL两种制剂规格。爱必妥采用静脉内输注给药，初始给药按400mg/平方米、静脉滴注120分钟(最大输注速率10mg/min)，随后每周剂量按250mg/平方米、60分钟输注(最大输注速率10mg/min)，直至疾病进展或不能接受的毒性。爱必妥制剂由于体积较大(50mL和100mL两种制剂规格)，加之需要始终在2-8℃储藏、运输，直接导致包材、运输、储藏等成本的升高。尽管抗体BA03是在爱必妥抗体基础上经人源化改造而来，但抗体分子序列、生物学活性均有显著差异，加上爱必妥制剂的不足之处，亟待开发适合抗体BA03的药物制剂。目前对抗体BA03的药物制剂特别是注射液制剂的研究，尚没有报道。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人经过反复摸索和大量实验，制备得到了抗EGFR单克隆抗体的注射液制剂，其在振摇、25℃及40℃高温加速实验、2～8℃长期贮存等多项指标检测中均呈现出良好的稳定性，由此完成了本专利技术。本专利技术第一方面涉及抗表皮生长因子受体单克隆抗体的注射液制剂，其含有pH调节剂，所述pH调节剂选自组氨酸及其盐、柠檬酸及其盐、或者磷酸及其盐，所述注射液制剂的pH值为约5.0～6.5，优选为约5.5～6.0。在本专利技术的一个具体实施方案中，所述pH调节剂为组氨酸及其盐，例如组氨酸和组氨酸盐酸盐。在本专利技术的一个具体实施方案中，所述pH调节剂为柠檬酸及其盐，例如柠檬酸和柠檬酸钠。在本专利技术的一个具体实施方案中，所述pH调节剂为磷酸及其盐，例如磷酸、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。在本专利技术的一个具体实施方案中，所述注射液制剂的pH值为5.5。在本专利技术的一个具体实施方案中，所述注射液制剂的pH值为6.0。在本专利技术的一个实施方案中，其中所述的pH调节剂的含量为约15～25mM，例如为18～22mM，例如为20mM。在本专利技术的一个实施方案中，所述注射液制剂还含有蛋白类药物保护剂，优选地，所述蛋白类药物保护剂选自蔗糖、海藻糖和甘氨酸，进一步优选地，所述蔗糖和海藻糖的含量各自独立地为约0.5～7.0质量体积％，例如为1.0～5.0质量体积％，所述甘氨酸的含量为约1.5～2.5质量体积％，例如为2.0质量体积％。在本专利技术的上下文中，“质量体积％”(也称为“质量体积比”或“质量体积比浓度”)表示注射液制剂中的溶质(单位：“g”)与注射液制剂体积(单位：“mL”)之比，例如，蔗糖的含量为“0.5质量体积％”表示每100mL注射液制剂中含有蔗糖0.5g。在本专利技术的一个具体实施方案中，所述蛋白类药物保护剂为蔗糖；在本专利技术的一个具体实施方案中，其浓度为1.0～5.0质量体积％。在本专利技术的一个具体实施方案中，所述蛋白类药物保护剂为海藻糖，其浓度为5.0质量体积％。在本专利技术的一个实施方案中，所述注射液制剂还含有增溶剂，优选地，所述增溶剂为吐温80(PS80)，进一步优选地，所述吐温80的含量为约0.01～0.07质量体积％，例如为0.02～0.05质量体积％。在本专利技术的一个实施方案中，所述注射液制剂还含有等渗调节剂，优选地，所述等渗调节剂选自氯化钠和葡萄糖。在本专利技术的一个实施方案中，所述等渗调节剂为氯化钠。在本专利技术的一个实施方案中，所述氯化钠的含量为约0.2～1.0质量体积％，例如为0.3～0.87质量体积％，例如为0.3～0.8质量体积％。在本专利技术的一个实施方案中，其中所述的抗表皮生长因子受体单克隆抗体的含量为约5～20mg/mL，例如为8～15mg/mL，例如为10～12mg/mL。在本专利技术的一个实施方案中，其中所述的抗表皮生长因子受体单克隆抗体的重链可变区的序列如SEQIDNO：1所示，轻链可变区的序列如SEQIDNO：2所示。在本专利技术的一个实施方案中，其中所述的抗表皮生长因子受体单克隆抗体的重链恒定区为IgG1型，轻链恒定区为κ型。在本专利技术的一个实施方案中，所述注射液制剂含有10mg/mL的抗表皮生长因子受体单克隆抗体，总浓度为20mM、pH6.0的柠檬酸和柠檬酸钠，5质量体积％的海藻糖，0.05质量体积％的吐温80和0.3质量体积％的NaCl。在本专利技术的一个实施方案中，所述注射液制剂还含有其它药学上可接受的辅料，特别是注射液制剂可接受的辅料，例如抗氧化剂、防腐剂、助溶剂、吸附剂和络合剂等。本专利技术第二方面涉及本专利技术第一方面任一项的注射液制剂用于制备预防和/或治疗与EGFR活性失调或紊乱相关的疾病(例如肿瘤和/或肿瘤转移、与血管生成有关的疾病、非特异性炎症)的药物的用途。在本专利技术的一个实施方案中，其中所述的肿瘤包括但不限于脑肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤(例如膀胱癌)、淋巴系统肿瘤(例如急性白血病、慢性白血病)、胃癌、喉癌、单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、肝癌、肾癌、结肠直肠癌、食管癌、甲状腺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳腺癌。在本专利技术的一个实施方案中，其中所述的非特异性炎症包括但不限于牛皮癣、类风湿性关节炎、接触性皮炎、迟发型过敏反应、子宫内膜异位、瘢痕形成、良性本文档来自技高网...

【技术保护点】
抗表皮生长因子受体单克隆抗体的注射液制剂，其含有抗表皮生长因子受体单克隆抗体和pH调节剂，所述pH调节剂选自组氨酸及其盐、柠檬酸及其盐、或磷酸及其盐，所述注射液制剂的pH值为5.0～6.5，优选为5.5～6.0。

【技术特征摘要】
1.抗表皮生长因子受体单克隆抗体的注射液制剂，其含有抗表皮生长因子受体单克隆抗体和pH调节剂，所述pH调节剂选自组氨酸及其盐、柠檬酸及其盐、或磷酸及其盐，所述注射液制剂的pH值为5.0～6.5，优选为5.5～6.0。2.权利要求1的注射液制剂，其中所述的pH调节剂的含量为15～25mM，例如为18～22mM，例如为20mM。3.权利要求1或2的注射液制剂，其还含有蛋白类药物保护剂，优选地，所述蛋白类药物保护剂选自蔗糖、海藻糖和甘氨酸，进一步优选地，所述蔗糖和海藻糖的含量各自独立地为0.5～7.0质量体积％，例如为1.0～5.0质量体积％，所述甘氨酸的含量为1.5～2.5质量体积％，例如为2.0质量体积％。4.权利要求1-3任一项的注射液制剂，其还含有增溶剂，优选地，所述增溶剂为吐温80，进一步优选地，所述吐温80的含量为0.01～0.07％质量体积％，例如为0.02～0.05质量体积％。5.权利要求1-4任一项的注射液制剂，其还含有等渗调节剂，优选地，所述等渗调节剂选自氯化钠和葡萄糖，更优选地，所述氯化钠的含量为0.2～1.0质量体积％，例如为0.3～0.87质量体积％，例如为0.3～0.8质量体积％。6.权利要求1-5任一项的注射液制剂，其中所述的抗表皮生长因子受体单克隆抗体的含量为5～...

【专利技术属性】
技术研发人员：张甘良，徐红，秦民民，张哲如，
申请(专利权)人：上海津曼特生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31