借助塞里班土单抗的组合治疗制造技术

提供用于治疗选择的人类患者的癌症的组合物和方法，包含向所述患者投予抗ErbB3抗体(例如塞里班土单抗)和第二抗癌治疗剂的组合。通过本文公开的方法和组合物治疗的癌症包括作为调蛋白(HRG)阳性癌症的癌症。

By means of combination therapy Serry class soil monoclonal antibody

Compositions and methods are provided for human cancer treatment options, including administering to the anti ErbB3 antibody to the patient (e.g. Serry class soil mAb) and second anticancer therapeutic agent combination. Cancer treated by the methods and compositions disclosed in this article includes cancer that is a HRG positive cancer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】借助塞里班土单抗的组合治疗相关申请本申请要求2015年4月17日提交的美国临时申请第62/149,271号的权益，其内容在此以引用方式并入。
技术介绍
非小细胞肺癌(NSCLC)肺癌是在世界范围内癌症相关死亡的一个首要原因。单独在2014年估计存在诊断的224,410个新病例，占全部癌症诊断的大约13％。对于在2003年到2009年的时间段期间诊断的病例，1年和5年存活率分别为43％和17％(“美国癌症学会事实和数字2014(AmericanCancerSocietyFactsandFigures2014)”)。超过80％的肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)，并且这些的几乎三分之二诊断为晚期。具有“第三代”药剂(太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、吉西他滨(gemcitabine)、长春瑞宾(vinorelbine)或培美曲塞(pemetrexed))的基于铂的双重方案被认为是在世界范围内用于治疗晚期NSCLC的护理标准。然而，仅三分之一的接收此方案的患者在一线疗法期间达到目标应答，并且另外20％到30％实现疾病的稳定性。不利的是，几乎所有这类患者最终看出疾病进展。当前对于NSCLC的治疗当前批准用于治疗顽固性(复发性，即，第二线治疗)晚期NSCLC的三种药剂为多西他赛、培美曲塞和埃罗替尼。多西他赛，商品名名称1,7β,10β-三羟基-9-氧代-5β,20-环氧基紫杉-11烯-2α,4,13α-三基4-乙酸2-苯甲酸酯13-{(2R,3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-苯基丙酸酯}为抗有丝分裂紫杉烷抗癌治疗剂，其通常经由在十个或更多个循环内每三周一小时输液投予。在NSCLC的第二线治疗中批准的多西他赛剂量为每3周一次在60分钟内静脉内75mg/m2。多西他赛应在塞里班土单抗(seribantumab)给药之前投予。培美曲塞，商品名名称(2S)-2-{[4-[2-(2-氨基-4-氧代-1,7-二氢吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]氨基}戊二酸)，为当前批准用于治疗胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌的叶酸抗代谢产物。其通常在每个21天周期的第1天在10分钟内以500mg/m2的剂量静脉内投予。卵巢癌卵巢癌(包括上皮卵巢癌)为妇女的与癌症相关的死亡的首要原因，与原发性腹膜癌瘤和输卵管癌瘤一样。因为卵巢癌在其早期相对无症状，所以通常得不到诊断直到疾病已达到晚期。用于晚期卵巢癌的标准治疗包括手术随后用基于铂的化疗剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂和赛特铂)，或用抗微管剂如太平洋紫杉醇的化疗。用于治疗卵巢癌的其它药物包括贝伐单抗、卡铂、环磷酰胺、阿霉素、吉西他滨、奥拉帕尼和拓朴替康。虽然标准治疗通常成功，但是许多患者经历疾病的复发，通常伴随对基于铂的方案的耐受性的表达。塞里班土单抗，抗ErbB3单克隆抗体治疗剂塞里班土单抗(先前MM-121或Ab#6)为人类单克隆抗ErbB3IgG2；参见例如美国专利第7,846,440号；第8,691,771号和第8,961,966号；第8,895,001，美国专利公开第20110027291号、第20140127238号、第20140134170号，和第20140248280号)，以及国际公开第WO/2013/023043号、第WO/2013/138371号、第WO/2012/103341号，和美国专利申请第14/967,158号。塞里班土单抗为高特异性地结合在人类ErbB3上的表位的重组型人类IgG2mAb。IgG2分子的完整四聚结构由通过链内和链间二硫键保持在一起的2个重链(每个445个氨基酸)和2个λ轻链(每个217个氨基酸)构成。氨基酸序列(参见下文)预测完好非糖基化单体IgG2的143kDa的分子量。糖基化分析展现塞里班土单抗的N-连接糖基化，预测其为完整的糖基化塞里班土单抗单体的分子量贡献大约2.9kDa。预测的完整的糖基化塞里班土单抗的分子量(146kDa)在实际分子量(如通过质谱法以实验方式测定)的0.2％内。塞里班土单抗的等电位点为大约8.6(如通过等电点聚焦电泳测定的主要同功异型物)。塞里班土单抗通过静脉内输液投予(例如在一小时的过程内)并且作为在灭菌的单次使用式小瓶中的澄清液体溶液供应，其含有10.1mL的塞里班土单抗，在20mM组胺酸、150mM氯化钠的水溶液中浓度为25mg/ml，pH为约6.5(在6.2到6.8的范围内)，存储在2℃到8℃下。塞里班土单抗包含具有SEQIDNO:7的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO:8的氨基酸序列的轻链。塞里班土单抗包含分别由阐述于SEQIDNO:9和SEQIDNO:11中的核酸序列编码的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)。塞里班土单抗包含包含分别阐述于SEQIDNO:10和SEQIDNO:12中的氨基酸序列的VH和VL区。塞里班土单抗包含包含阐述于SEQIDNO:1(CDRH1)SEQIDNO:2(CDRH2)和SEQIDNO:3(CDRH3)中的氨基酸序列的CDRH1、CDRH2和CDRH3序列，和包含阐述于SEQIDNO:4(CDRL1)SEQIDNO:5(CDRL2)和SEQIDNO:6(CDRL3)中的氨基酸序列的CDRL1、CDRL2和CDRL3序列。治疗后果的评估使用用于肿瘤应答的标准度量评估对于NSCLC、卵巢癌、原发性腹膜癌瘤和输卵管癌瘤的治疗后果。目标病变(肿瘤)对治疗的应答分类为：完全应答(CR)：所有目标病变的消失。任何病理性淋巴结(无论目标或非目标)必须具有到<10mm的短轴缩减；部分应答(PR)：将基线总和直径用作参考，目标病变的直径的总和减小至少30％；进行性疾病(PD：将研究的最小总和(如果其为研究的最小，那么这包括基线总和)用作参考，目标病变的直径总和增大至少20％。除20％的相对增大之外，总和还必须展现至少5mm的绝对增大。(注意：一个或多个新病变的出现也视为进展)；和稳定疾病(SD)：将在研究时的最小总和直径用作参考，既没有足够的收缩以认定PR也没有足够的增大以认定PD。(注意：不使直径的总和增大5mm或更多的20％或更少的改变编码为稳定疾病)。被指定为稳定疾病的状态，量测值必须在研究以6周的最小间隔进行之后已满足稳定疾病标准至少一次。非目标病变对治疗的应答分类为：完全应答(CR)：所有非目标病变的消失和肿瘤标记水平级的标准化。所有淋巴结必须在大小上是非病理性的(<10mm短轴)。如果肿瘤标记物初始地高于正常上限，那么它们必须对于患者归一化以被认为是完全临床应答；非CR/非PD：一个或多个非目标病变的持续和/或肿瘤标记水平维持高于正常界限值；和进行性疾病(PD)：一个或多个新病变的出现和现有非目标病变的明确进展中的任一者或两者。在此情形下，明确进展必须表示整体疾病状态改变，非单个病变增大。其它示例性阳性应答用这些方法治疗的患者可经历NSCLC或卵巢癌、原发性腹膜癌瘤和输卵管癌瘤的至少一个迹象的改善。应答还可通过可测量肿瘤病变的量和/或大小的降低来测量。可测量的病变被定义为通过CT扫描(CT扫描片层厚度不超过5mm)在至少一个维度上(将记录最长直径)可精确测量为>10mm本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患有调蛋白(HRG)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的患者的方法，所述方法包括在21天治疗周期的第1天向所述患者给予由以下组成的抗肿瘤疗法一次：i.3000mg剂量的塞里班土单抗；和ii.75mg/m

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.17 US 62/149,2711.一种治疗患有调蛋白(HRG)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的患者的方法，所述方法包括在21天治疗周期的第1天向所述患者给予由以下组成的抗肿瘤疗法一次：i.3000mg剂量的塞里班土单抗；和ii.75mg/m2剂量的多西他赛，以治疗所述患者的所述NSCLC。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症对于HRGmRNA为阳性，如通过RNA原位杂交(RNA-ISH)所测量，其中所述HRGRNA-ISH产生≥1+的评分。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症对于HRG为阳性，如通过定量RT-PCR所测量。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者经历过至少一种失败的针对局部晚期和/或转移性NSCLC的系统性疗法。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者在用不多于三种用于局部晚期或转移性疾病的系统性疗法治疗之后已进展，所述系统性疗法中的一种包含基于铂的治疗方案。6.根据权利要求1所述的方法，其中多西他赛在给予塞里班土单抗之前至少30分钟共同给予。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗肿瘤疗法静脉内给予。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗产生选自以下的至少一个治疗效果：肿瘤大小的减小、癌转移的降低、完全缓解、部分缓解、稳定疾病、整体应答率的提高或病理性完全应答。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述NSCLC为EGFR野生型。10.根据权利要求1所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·阿迪维加亚，A·茨波利，R·C·尼林，G·麦克贝思，
申请(专利权)人：梅里麦克制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US