抗分拣蛋白抗体和其使用方法技术

本公开一般说来针对包括特异性地结合例如人分拣蛋白或哺乳动物分拣蛋白的分拣蛋白内的一个或多个表位的抗体，例如单克隆、嵌合、人源化抗体、抗体片段等的组合物，和所述组合物用于对有需要的个体进行预防、降低其风险或进行治疗的用途。

Anti sorting protein antibody and its use method

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗分拣蛋白抗体和其使用方法相关申请的交叉参考本申请要求2015年4月7日提交的美国临时申请号62/144,270的权益，所述临时申请以引用的方式整体并入本文。呈ASCII文本文件形式的序列表的提交呈ASCII文本文件形式的以下提交的内容以引用的方式整体并入本文：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名称：735022000240SEQLIST.TXT，记录日期：2016年4月6日，大小：345KB)。专利
本公开涉及抗分拣蛋白抗体和所述抗体的治疗用途。专利技术背景分拣蛋白是I型跨膜蛋白，其充当数种配体的受体，并且用于从反式高尔基体网络(TGN)选择货物分选至晚期内体和用于降解的溶酶体。分拣蛋白具有大的细胞外域，所述细胞外域是VPS10家族的一部分，与酵母VPS10P同源，并且含有10叶片β-螺旋桨结构和富半胱氨酸10CC模块(Nykjaer,A等人,(2012)TrendsNeurosci35:261-270；和Zheng,Y等人,(2011)PLoSOne6:e21023)。分拣蛋白的一小部分可由ADAM10或γ-分泌酶的活性遮蔽(<5％)(Nykjaer,A等人,(2012)TrendsNeurosci35:261-270；和Willnow,TE等人,(2011)CurrOpinLipidol22:79-85)。分拣蛋白结合分泌性蛋白颗粒蛋白前体(PGRN)并且靶向PGRN以用于溶酶体降解，因此不利地调节PGRN的细胞外水平(Hu,F等人(2010)Neuron68,654-667。一致地，分拣蛋白的缺乏显著地增加小鼠模型(体内)和人细胞(体外)中的血浆PGRN水平(Carrasquillo,M.M等人,(2010)AmJHumGenet87,890-897；Lee,W.C等人,(2014)23,1467-1478)。此外，分拣蛋白中的多态性显示出与人中的PGRN血清水平强烈地相关(CarrasquilloMM等人,2010),AmJHumGenet.10；87(6):890-7)。颗粒蛋白前体(PGRN)是所分泌的、生长因子样、营养和消炎蛋白，其还发挥饮食诱导的肥胖和胰岛素抗性中牵涉的脂肪因子的作用(NguyenDA等人,(2013).TrendsinEndocrinologyandMetabolism,24,597-606)。颗粒蛋白前体缺乏占额颞叶痴呆(FTD)的所有可遗传形式的大约25％，额颞叶痴呆(FTD)是一种早发神经变性疾病。具有PGRN的杂合功能缺失型突变的患者具有约50％降低的所述蛋白的细胞外水平并且其将总是发展FTD，使PGRN成为所述疾病的因果基因(Baker,M等人,(2006)Nature442,916-919；CarecchioM等人,(2011)JAlzheim0ersDis27,781-790；Cruts,M等人,(2008)TrendsGenet24,186-194；Galimberti,D等人,(2010)JAlzheimersDis19,171-177)。另外，PGRN突变型等位基因已经在阿尔兹海默氏病患者中得到鉴别(Seelaar,H等人,(2011).Journalofneurology,neurosurgery,andpsychiatry82,476-486)。重要的是，PGRN在具有增加的PGRN水平的数种疾病模型中起保护性作用，从而促进缺血的行为恢复(Tao,J等人,(2012)BrainRes1436,130-136；Egashira,Y.等人,(2013).JNeuroinflammation10,105)，抑制帕金森氏病模型中的运动缺乏(VanKampen,J.M等人(2014).PLoSOne9,e97032)，削弱肌萎缩性侧索硬化(Laird,A.S等人,(2010).PLoSOne5,e13368.)和关节炎(Tang,W等人,(2011).Science332,478-484)的模型中的病理学并且预防阿尔兹海默氏病模型中的记忆缺失(Minami,S.S等人,2014).NatMed20,1157-1164)。分拣蛋白还直接地结合于前神经营养蛋白，如神经生长因子前体(前NGF)、前BDNF、前神经营养蛋白-3等，其具有前域并且典型地为促细胞凋亡的。所述前神经营养蛋白前体在应力期间被释放，并且分拣蛋白牵涉于调节其释放以及结合于接收细胞上和与p75NTR联合刺激细胞凋亡中(Willnow,TE等人,(2008)NatRevNeurosci9:899-909；Nykjaer,A等人,TrendsNeurosci35:261-270；和Nykjaer,A等人,(2004)Nature427:843-848；HirokoYano等人,(2009)JNeurosci.；29:14790–14802。TengH.K.等人,J.Neurosci.25:5455-5463(2005))。分拣蛋白还直接地结合于p75NTR(SkeldalS等人,(2012)JBiolChem.；287:43798)。分拣蛋白还结合于神经紧张素中部分地与颗粒蛋白前体结合重叠的区域中(Quistgaard,EM等人,(2009)NatStructMolBiol16:96-98；和Zheng,Y等人,PLoSOne6:e21023)。分拣蛋白还与Trk受体NTRK1、NTRK2和NTRK3相互作用；并且可调节其顺行性轴突运输和信号传导(Vaegter,CB等人,(2011)Nat.Neurosci.14:54-61)。分拣蛋白还与淀粉样前体蛋白相互作用并且调节其加工和转运和所引起的病理性β淀粉样肽的产生(GustafsenC等人,(2013).JNeurosci._2；33(1):64-71。分拣蛋白也已经显示出结合于阿朴脂蛋白和脂蛋白脂肪酶，并且因此缺乏会导致降低的肝的VLDL释放和降低的胆固醇(Willnow,TE等人,(2011)CurrOpinLipidol22:79-85；Kjolby,M等人,(2010)CellMetab12:213-223；Nilsson,SK等人,(2007)Biochemistry46:3896-3904.；Nilsson,SK等人,(2008)JBiolChem283:25920-25927；和Klinger,SC等人,(2011)JCellSci124:1095-1105)。近来，分拣蛋白也已经牵涉于直接地结合于APP(Gustafsen,C等人,(2013)J.Neurosc.33:64-71)以及结合于APP加工酶BACE1(Gustafsen,C等人,(2013)J.Neurosc.33:64-71；和Finan,GM等人,JBiolChem286:12602-12616)。分拣蛋白还结合于阿朴脂蛋白E(APOE)，结合于Aβ肽(Carlo,AS等人,(2013)J,Neurosc,33:358-370)，并且结合于PCSK9(Gustafsen等人,(2014)CellMetab,19:310-318)。分拣蛋白也已经显示出结合于PCSK9并且调节其细胞外水平，PCSK9引导低密度脂蛋白受体在溶酶体中降解本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种分离的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体具有选自由以下组成的组的特性：增加颗粒蛋白前体的细胞外水平，增加颗粒蛋白前体的细胞水平，降低分拣蛋白的细胞水平，抑制分拣蛋白与颗粒蛋白前体之间的相互作用，和其任何组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.07 US 62/144,2701.一种分离的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体具有选自由以下组成的组的特性：增加颗粒蛋白前体的细胞外水平，增加颗粒蛋白前体的细胞水平，降低分拣蛋白的细胞水平，抑制分拣蛋白与颗粒蛋白前体之间的相互作用，和其任何组合。2.如权利要求1所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗体降低分拣蛋白的细胞表面水平，降低分拣蛋白的细胞内水平，降低分拣蛋白的总水平，或其任何组合。3.如权利要求1或权利要求2所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体诱导分拣蛋白降解、分拣蛋白裂解、分拣蛋白内化、分拣蛋白下调或其任何组合。4.如权利要求1至3中任一项所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体降低分拣蛋白的细胞水平并且不抑制分拣蛋白与颗粒蛋白前体之间的所述相互作用。5.如权利要求1至3中任一项所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体降低分拣蛋白的细胞水平并且抑制分拣蛋白与颗粒蛋白前体之间的所述相互作用。6.如权利要求1至3中任一项所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体降低分拣蛋白的细胞水平并且增加颗粒蛋白前体的细胞水平。7.如权利要求1至3中任一项所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体增加颗粒蛋白前体的细胞水平并且不抑制分拣蛋白与颗粒蛋白前体之间的所述相互作用。8.如权利要求1至3中任一项所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体抑制分拣蛋白与颗粒蛋白前体之间的所述相互作用并且增加颗粒蛋白前体的细胞水平。9.如权利要求1至8中任一项所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体体内增加颗粒蛋白前体的水平。10.如权利要求1至8中任一项所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体体内增加颗粒蛋白前体的水平而不降低分拣蛋白的细胞水平。11.如权利要求9或权利要求10所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体增加脑、血液、一个或多个外周器官或其任何组合中颗粒蛋白前体的水平。12.如权利要求1至9中任一项所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体体内降低分拣蛋白的细胞水平。13.如权利要求12所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体降低脑、一个或多个外周器官或其任何组合中分拣蛋白的细胞水平。14.如权利要求1所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体抑制分拣蛋白与颗粒蛋白前体之间的所述相互作用并且不降低分拣蛋白的细胞水平。15.如权利要求1所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体增加颗粒蛋白前体的细胞水平并且不降低分拣蛋白的细胞水平。16.如权利要求1至15中任一项所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体进一步抑制分拣蛋白与神经生长因子前体(前NGF)之间的相互作用。17.如权利要求16所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体进一步如下抑制分拣蛋白与一种或多种蛋白之间的相互作用，通过：a)降低可用于与所述一种或多种蛋白相互作用的分拣蛋白的有效水平；b)诱导分拣蛋白的降解；或两者。18.如权利要求1至17中任一项所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体特异性地结合于人分拣蛋白、小鼠分拣蛋白或两者。19.如权利要求1至18中任一项所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体为人抗体、人源化抗体、双特异性抗体、单克隆抗体、多价抗体、缀合抗体或嵌合抗体。20.如权利要求1至19中任一项所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体为识别第一抗原和第二抗原的双特异性抗体。21.如权利要求20所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述第一抗原为分拣蛋白并且所述第二抗原为促进跨血脑屏障运输的抗原。22.如权利要求21所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述第二抗原是选自由分拣蛋白、转铁蛋白受体(TR)、胰岛素受体(HIR)、胰岛素样生长因子受体(IGFR)、低密度脂蛋白受体相关蛋白1和2(LPR-1和2)、白喉毒素受体、CRM197、骆驼单域抗体、TMEM30(A)、蛋白转导域、TAT、Syn-B、穿膜肽、多精氨酸肽、angiopep肽、basigin、Glut1、CD98hc和ANG1005组成的组。23.如权利要求1至22中任一项所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体为结合于包含人分拣蛋白或哺乳动物分拣蛋白上的氨基酸残基的表位的抗体片段。24.如权利要求23所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述片段为Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv或scFv片段。25.如权利要求1至24中任一项所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体进一步包含选自由以下组成的组的一种或多种活性：(a)诱导一种或多种颗粒蛋白前体活性；(b)降低颗粒蛋白前体或其片段的内体内化；和(c)增加颗粒蛋白前体的有效浓度。26.如权利要求1至25中任一项所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体结合不连续的分拣蛋白表位。27.如权利要求26所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述不连续的分拣蛋白表位包含两种或更多种肽、三种或更多种肽、四种或更多种肽、五种或更多种肽、六种或更多种肽、七种或更多种肽、八种或更多种肽、九种或更多种肽或10种或更多种肽。28.如权利要求27所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述肽中的每一者包含氨基酸序列SEQIDNO:1的五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、10个或更多个、11个或更多个、12个或更多个、13个或更多个、14个或更多个、15个或更多个、16个或更多个、17个或更多个、18个或更多个、19个或更多个、20个或更多个、21个或更多个、22个或更多个、23个或更多个、24个或更多个、25个或更多个、26个或更多个、27个或更多个、28个或更多个、29个或更多个或30个或更多个氨基酸残基；或对应于所述氨基酸序列SEQIDNO:1的哺乳动物分拣蛋白上的五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、10个或更多个、11个或更多个、12个或更多个、13个或更多个、14个或更多个、15个或更多个、16个或更多个、17个或更多个、18个或更多个、19个或更多个、20个或更多个、21个或更多个、22个或更多个、23个或更多个、24个或更多个、25个或更多个、26个或更多个、27个或更多个、28个或更多个、29个或更多个或30个或更多个氨基酸残基。29.如权利要求1至25中任一项所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体结合于分拣蛋白的构象表位。30.如权利要求1至25中任一项所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体结合于选自由以下组成的组的氨基酸残基内的一种或多种氨基酸：i.SEQIDNO:1的氨基酸残基740-749，或哺乳动物分拣蛋白上对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基740-749的氨基酸残基；ii.SEQIDNO:1的氨基酸残基623-632，或哺乳动物分拣蛋白上对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基623-632的氨基酸残基；iii.SEQIDNO:1的氨基酸残基429-443，或哺乳动物分拣蛋白上对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基429-443的氨基酸残基；iv.SEQIDNO:1的氨基酸残基367-391，或哺乳动物分拣蛋白上对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基367-391的氨基酸残基；v.SEQIDNO:1的氨基酸残基314-338，或哺乳动物分拣蛋白上对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基314-338的氨基酸残基；vi.SEQIDNO:1的氨基酸残基297-317，或哺乳动物分拣蛋白上对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基297-317的氨基酸残基；vii.SEQIDNO:1的氨基酸残基237-260，或哺乳动物分拣蛋白上对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基237-260的氨基酸残基；viii.SEQIDNO:1的氨基酸残基237-260和297-317，或哺乳动物分拣蛋白上对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基237-260和297-317的氨基酸残基；ix.SEQIDNO:1的氨基酸残基237-247，或哺乳动物分拣蛋白上对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基237-247的氨基酸残基；x.SEQIDNO:1的氨基酸残基237-247和314-338，或哺乳动物分拣蛋白上对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基237-247和314-338的氨基酸残基；xi.SEQIDNO:1的氨基酸残基233-243，或哺乳动物分拣蛋白上对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基233-243的氨基酸残基；xii.SEQIDNO:1的氨基酸残基212-221，或哺乳动物分拣蛋白上对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基212-221的氨基酸残基；xiii.SEQIDNO:1的氨基酸残基207-227，或哺乳动物分拣蛋白上对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基207-227的氨基酸残基；xiv.SEQIDNO:1的氨基酸残基207-227和237-260，或哺乳动物分拣蛋白上对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基207-227和237-260的氨基酸残基；xv.SEQIDNO:1的氨基酸残基207-231，或哺乳动物分拣蛋白上对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基207-231的氨基酸残基；xvi.SEQIDNO:1的氨基酸残基175-181，或哺乳动物分拣蛋白上对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基175-181的氨基酸残基；和xvii.SEQIDNO:1的氨基酸残基131-138，或哺乳动物分拣蛋白上对应于SEQIDNO:1的氨基酸残基131-138的氨基酸残基。31.如权利要求1至25中任一项所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体结合于选自由SEQIDNO:1的H131、V132、P133、L134、V135、I136、M137、T138、T210、T218、Y222、S223、S227、S242、K243、K248、K254、S305、R311、S316、R325、S379、R382、Y386和S595组成的组的一种或多种氨基酸残基，或哺乳动物分拣蛋白上对应于选自由SEQIDNO:1的H131、V132、P133、L134、V135、I136、M137、T138、T210、T218、Y222、S223、S227、S242、K243、K248、K254、S305、R311、S316、R325、S379、R382、Y386和S595组成的组的氨基酸残基的一种或多种氨基酸残基。32.如权利要求1至31中任一项所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体包含选自由以下组成的组的抗体的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个HVR：S-5、S-6、S-8、S-45、S-49、S-60、S-63、S-64、S-65、S-72和S-83。33.如权利要求1至31中任一项所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体包含选自由以下组成的组的抗体的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个HVR：S-2、S-14、S-15、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-29、S-51、S-57、S-61和S-82。34.如权利要求1至31中任一项所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体包含选自由以下组成的组的抗体的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个HVR：S-5、S-30和S-60。35.如权利要求1至31中任一项所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体与选自由S-6、S-8、S-49、S-60、S-63、S-72、S-83和其任何组合组成的组的一种或多种抗体竞争结合于分拣蛋白。36.如权利要求1至31中任一项所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体与选自由S-5、S-45、S-64、S-65和其任何组合组成的组的一种或多种抗体竞争结合于分拣蛋白。37.如权利要求1至31中任一项所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体与选自由S-5、S-30、S-60和其任何组合组成的组的一种或多种抗体竞争结合于分拣蛋白。38.一种分离的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体包含选自由以下组成的组的抗体的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个HVR：S-1、S-2、S-3、S-4、S-5、S-6、S-7、S-8、S-9、S-10、S-12、S-14、S-15、S-16、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-24、S-25、S-26、S-28、S-29、S-30、S-32、S-34、S-39、S-40、S-42、S-43、S-44、S-45、S-48、S-49、S-50、S-51、S-55、S-57、S-58、S-59、S-60、S-61、S-63、S-64、S-65、S-66、S-67、S-69、S-71、S-72、S-73、S-74、S-75、S-76、S-78、S-81、S-82、S-83、S-84和S-85。39.如权利要求38所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体包含：(a)HVR-L1，其包含选自由SEQIDNO:6-16、20-22和24-25组成的组的氨基酸序列；(b)HVR-L2，其包含选自由SEQIDNO:26-40组成的组的氨基酸序列；(c)HVR-L3，其包含选自由SEQIDNO:41-50、52、54-56、58-62、64-66、68-70、72、74、79-80、82-85、88-91、95、97-101、103-107、109、111-116、118和121-125组成的组的氨基酸序列；(d)HVR-H1，其包含选自由SEQIDNO:126-127、129-130、133-140、142、144-145和147-149组成的组的氨基酸序列；(e)HVR-H2，其包含选自由SEQIDNO:150-153、155-158、160-166、169-175和177-178组成的组的氨基酸序列；或(f)HVR-H3，其包含选自由SEQIDNO:179-186、188、190-191、193-197、199-201、203-204、206、208、213-214、216-219、222-225、229、231-234、236-239、241、243-247、249和252-256组成的组的氨基酸序列。40.如权利要求38所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体包含轻链可变域和重链可变域，其中所述轻链可变域包含：(a)HVR-L1，其包含选自由SEQIDNO:6-16、20-22和24-25组成的组的氨基酸序列，或与选自由SEQIDNO:6-16、20-22和24-25组成的组的氨基酸序列具有至少约95％同源性的氨基酸序列；(b)HVR-L2，其包含选自由SEQIDNO:26-40组成的组的氨基酸序列，或与选自由SEQIDNO:26-40组成的组的氨基酸序列具有至少约95％同源性的氨基酸序列；和(c)HVR-L3，其包含选自由SEQIDNO:41-50、52、54-56、58-62、64-66、68-70、72、74、79-80、82-85、88-91、95、97-101、103-107、109、111-116、118和121-125组成的组的氨基酸序列，或与选自由SEQIDNO:41-50、52、54-56、58-62、64-66、68-70、72、74、79-80、82-85、88-91、95、97-101、103-107、109、111-116、118和121-125组成的组的氨基酸序列具有至少约95％同源性的氨基酸序列；以及其中所述重链可变域包含：(a)HVR-H1，其包含选自由SEQIDNO:126-127、129-130、133-140、142、144-145和147-149组成的组的氨基酸序列，或与选自由SEQIDNO:126-127、129-130、133-140、142、144-145和147-149组成的组的氨基酸序列具有至少约95％同源性的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含选自由SEQIDNO:150-153、155-158、160-166、169-175和177-178组成的组的氨基酸序列，或与选自由SEQIDNO:150-153、155-158、160-166、169-175和177-178组成的组的氨基酸序列具有至少约95％同源性的氨基酸序列；和(c)HVR-H3，其包含选自由SEQIDNO:179-186、188、190-191、193-197、199-201、203-204、206、208、213-214、216-219、222-225、229、231-234、236-239、241、243-247、249和252-256组成的组的氨基酸序列或与选自由SEQIDNO:179-186、188、190-191、193-197、199-201、203-204、206、208、213-214、216-219、222-225、229、231-234、236-239、241、243-247、249和252-256组成的组的氨基酸序列具有至少约95％同源性的氨基酸序列。41.一种分离的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体包含轻链可变域和/或重链可变域，所述可变域包含选自由SEQIDNO:317-334、337-338、341-345、348-357、360-365、368-372、375-376、379-380、389-392、395-402、407-414、421-422、425-433、436-444、447-448、451-461、464-465和470-479组成的组的氨基酸序列。42.一种分离的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体与选自由S-2、S-16、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-28、S-29、S-82和其任何组合组成的组的一种或多种抗体竞争结合于分拣蛋白。43.一种分离的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体与选自由S-1、S-3、S-4、S-6、S-7、S-9、S-10、S-14、S-15、S-26、S-32、S-48、S-51、S-55、S57、S-58、S-59、S-61、S-69、S-71、S-73、S-74、S-75、S-85和其任何组合组成的组的一种或多种抗体竞争结合于分拣蛋白。44.一种分离的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体与选自由S-5、S-12、S-24、S-25、S-30、S-34、S-39、S-40、S-42、S-43、S-44、S-45、S-60、S-63、S-64、S-65、S-66、S-67、S-72、S-76、S-78、S-81、S-83、S-84和其任何组合组成的组的一种或多种抗体竞争结合于分拣蛋白。45.一种分离的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体与选自由S-8、S-49、S-50和其任何组合组成的组的一种或多种抗体竞争结合于分拣蛋白。46.一种分离的抗分拣蛋白抗体，其结合基本上与选自由以下组成的组的抗体相同的分拣蛋白表位：S-1、S-2、S-3、S-4、S-5、S-6、S-7、S-8、S-9、S-10、S-12、S-14、S-15、S-16、S-18、S-19、S-20、S-21、S-22、S-24、S-25、S-26、S-28、S-29、S-30、S-32、S-34、S-39、S-40、S-42、S-43、S-44、S-45、S-48、S-49、S-50、S-51、S-55、S-57、S-58、S-59、S-60、S-61、S-63、S-64、S-65、S-66、S-67、S-69、S-71、S-72、S-73、S-74、S-75、S-76、S-78、S-81、S-82、S-83、S-84和S-85。47.一种分离的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体包含轻链可变域和重链可变域，其中所述轻链可变域包含：(a)HVR-L1，其包含选自由SEQIDNO:6-16、20-22和24-25组成的组的氨基酸序列，或与选自由SEQIDNO:6-16、20-22和24-25组成的组的氨基酸序列具有至少约95％同源性的氨基酸序列；(b)HVR-L2，其包含选自由SEQIDNO:26-40组成的组的氨基酸序列，或与选自由SEQIDNO:26-40组成的组的氨基酸序列具有至少约95％同源性的氨基酸序列；和(c)HVR-L3，其包含选自由SEQIDNO:41-50、52、54-56、58-62、64-66、68-70、72、74、79-80、82-85、88-91、95、97-101、103-107、109、111-116、118和121-125组成的组的氨基酸序列，或与选自由SEQIDNO:41-50、52、54-56、58-62、64-66、68-70、72、74、79-80、82-85、88-91、95、97-101、103-107、109、111-116、118和121-125组成的组的氨基酸序列具有至少约95％同源性的氨基酸序列；和/或其中所述重链可变域包含：(a)HVR-H1，其包含选自由SEQIDNO:126-127、129-130、133-140、142、144-145和147-149组成的组的氨基酸序列，或与选自由SEQIDNO:126-127、129-130、133-140、142、144-145和147-149组成的组的氨基酸序列具有至少约95％同源性的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含选自由SEQIDNO:150-153、155-158、160-166、169-175和177-178组成的组的氨基酸序列，或与选自由SEQIDNO:150-153、155-158、160-166、169-175和177-178组成的组的氨基酸序列具有至少约95％同源性的氨基酸序列；和(c)HVR-H3，其包含选自由SEQIDNO:179-186、188、190-191、193-197、199-201、203-204、206、208、213-214、216-219、222-225、229、231-234、236-239、241、243-247、249和252-256组成的组的氨基酸序列或与选自由SEQIDNO:179-186、188、190-191、193-197、199-201、203-204、206、208、213-214、216-219、222-225、229、231-234、236-239、241、243-247、249和252-256组成的组的氨基酸序列具有至少约95％同源性的氨基酸序列。48.一种分离的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体包含轻链可变域和重链可变域，其中所述轻链可变域包含：(a)HVR-L1，其包含氨基酸序列RASQSISSYLN(SEQIDNO:7)；(b)HVR-L2，其包含氨基酸序列AASSLQS(SEQIDNO:27)；和(c)HVR-L3，其包含氨基酸序列QQSDVSPIT(SEQIDNO:42)；和/或其中所述重链可变域包含：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列YTFX1X2YX3MX4(SEQIDNO:480)，其中X1为T、G、V、P、L、F、A或R，X2为G、A或S，X3为Y、M或L，并且X4为H或W；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列X1X2X3PX4X5GX6TX7YAQKFQG(SEQIDNO:481)，其中X1为W、I或G，X2为I、V或T，X3为N、G或L，X4为N、S、V或M，X5为S、G、W或Q，X6为G、F、A、Y、S、N或R，并且X7为N、R、S或M；和(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列ARGKRSSGWYEGYGMDV(SEQIDNO:180)。49.一种分离的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体包含轻链可变域和重链可变域，其中所述轻链可变域包含：(a)HVR-L1，其包含氨基酸序列RASQSX1X2SNLA(SEQIDNO:508)，其中X1为V或I并且X2为S或G；(b)HVR-L2，其包含氨基酸序列GASTRAT(SEQIDNO:29)；和(c)HVR-L3，其包含氨基酸序列QQARLGPWT(SEQIDNO:55)；和/或其中所述重链可变域包含：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列YTX1X2X3X4X5X6S(SEQIDNO:509)，其中X1为F或L，X2为T或A，X3为S或K，X4为Y、T、R、L、T、G、Q或H，X5为Y、T或L，并且X6为M或I；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列X1INPx2GGX3X4SYAX5X6FX7G(SEQIDNO:510)，其中X1为I或V，X2为S、W、Y、V、F、L或I，X3为S或T，X4为T或A，X5为Q或R，X6为K或R，并且X7为Q或R；和(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列X1RDPX2GX3X4X5X6X7PX8X9RX10X11X12GX13DV(SEQIDNO:511)，其中X1为A、V或T，X2为S、F或G，X3为I或A，X4为A或G，X5为A、L或V，X6为A、L或P，X7为G、F或Y，X8为A、G或F，X9为S、G或A，X10为Y、G、P、H或S，X11为Y或N，X12为Y、L、Q或R，并且X13为M或L。50.一种分离的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体包含轻链可变域和重链可变域，其中所述轻链可变域包含：(a)HVR-L1，其包含氨基酸序列RASQSISSWLA(SEQIDNO:8)；(b)HVR-L2，其包含氨基酸序列KASSLES(SEQIDNO:28)；和(c)HVR-L3，其包含氨基酸序列QQADGHIT(SEQIDNO:62)；和/或其中所述重链可变域包含：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列X1TFX2X3YAX4X5(SEQIDNO:565)，其中X1为G或Y，X2为S、R、G或T，X3为S、G或N，X4为I或M，并且X5为S或A；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列GIX1PX2X3GX4AX5YAQKFQG(SEQIDNO:566)，其中X1为I或V，X2为I、R、G、A、S、T或Q，X3为F或G，X4为T、R或W，并且X5为S、N、Q或W；和(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列ARQGRKTGYYYYYGMDV(SEQIDNO:197)。51.一种分离的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体包含轻链可变域和重链可变域，其中所述轻链可变域包含：(a)HVR-L1，其包含氨基酸序列RSSQX1LLX2SNGYNYLD(SEQIDNO:580)，其中X1为S或G并且X2为H或R；(b)HVR-L2，其包含氨基酸序列LGSNRXS(SEQIDNO:581)，其中X为A或V；和(c)HVR-L3，其包含氨基酸序列MQQQETPLT(SEQIDNO:100)；和/或其中所述重链可变域包含：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列YSISSX1X2YWG(SEQIDNO:582)，其中X1为G或V并且X2为Y或R；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列X1IYX2SGSTYYNPSLKS(SEQIDNO:583)，其中X1为T、S或A并且X2为H或P；和(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列ARQGSIKQGYYGMDV(SEQIDNO:233)。52.一种分离的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体包含轻链可变域和重链可变域，其中所述轻链可变域包含：(a)HVR-L1，其包含氨基酸序列RASQSVSSSYLA(SEQIDNO:14)；(b)HVR-L2，其包含氨基酸序列GASSRAT(SEQIDNO:26)；和(c)HVR-L3，其包含氨基酸序列QQSHVSPWT(SEQIDNO:122)；和/或其中所述重链可变域包含：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列X1SIX2SX3X4YYWG(SEQIDNO:589)，其中X1为G或Y，X2为S、V、Y、K或P，X3为S或R，并且X4为D或E；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列X1IYX2X3GSTX4YNPSLKS(SEQIDNO:590)，其中X1为S、G、Q或L，X2为Y、W或R，X3为S、R、K或A，并且X4为Y或V；和(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列ARGVGSGYSYGYRYFDY(SEQIDNO:253)。53.如权利要求1至52中任一项所述的抗分拣蛋白抗体，其中所述抗分拣蛋白抗体具有IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型。54.如权利要求53所述的抗分拣蛋白抗体，其中(a)所述抗分拣蛋白抗体具有人或小鼠IgG1同型并且包含在Fc区中选自由以下组成的组的残基位置处的一种或多种氨基酸取代：N297A、N297Q、D265A、L234A、L235A、C226S、C229S、P238S、E233P、L234V、P238A、A327Q、A327G、P329A、K322A、L234F、L235E、P331S、T394D、A330L、M252Y、S254T、T256E和其任何组合，其中所述残基的编号是根据EU或Kabat编号；(b)所述抗分拣蛋白抗体具有IgG2同型并且包含在Fc区中选自由以下组成的组的残基位置处的一种或多种氨基酸取代：P238S、V234A、G237A、H268A、H268Q、H268E、V309L、N297A、N297Q、A330S、P331S、C232S、C233S、M252Y、S254T、T256E和其任何组合，其中所述残基的编号是根据EU或Kabat编号；或(c)所述抗分拣蛋白抗体具有IgG4同型并且包含在Fc区中选自由以下组成的组的残基位置处的一种或多种氨基酸取代：E233P、F234V、L234A/F234A、L235A、G237A、E318A、S228P、L236E、S241P、L248E、T394D、M252Y、S254T、T256E、N297A、N297Q和其任...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·罗森塔尔，T·施瓦贝，M·科内尔拉斯，
申请(专利权)人：艾利妥，
类型：发明
国别省市：美国,US