抗CD33抗体及其使用方法技术

本公开大体上涉及包含抗体的组合物，所述抗体例如特异性地结合CD33蛋白，例如人CD33或哺乳动物CD33内的一个或多个表位的单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、抗体片段等；以及此类组合物在预防、降低风险、或治疗有需要的个体方面的用途。体方面的用途。体方面的用途。

【技术实现步骤摘要】
抗CD33抗体及其使用方法
[0001]本申请是申请号为2016800472461的中国申请(申请日：2016年6月11日，专利技术名称：抗CD33抗体及其使用方法)的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2015年6月12日提交的美国临时申请号62/175,152和2015年10月14日提交的美国临时申请号62/241,701的权益，所述申请中的每一个均特此以引用的方式整体并入。
[0004]以ASCII文本文件提交序列表
[0005]以下以ASCII文本文件提交的内容以引用的方式整体并入本文：计算机可读形式(CRF)的序列表(文件名：735022000740SEQLISTING.TXT，记录日期：2016年6月11日，大小：200KB)。
专利

[0006]本公开涉及抗CD33抗体和此类抗体的治疗性用途。
[0007]专利技术背景
[0008]骨髓细胞表面抗原CD33前体(CD33)(还称为唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素
‑
3)是在免疫细胞和造血细胞(包括未成熟和成熟骨髓细胞、树突细胞和小神经胶质细胞)上表达的1型免疫球蛋白样跨膜蛋白。(Crocker等人(2007)Nat Rev Immunol.7:255
–
266；McMillan和Crocker(2008)Carbohydr Res.343:2050
–
2056；Von Gunten和Bochner(2008)Ann NY Acad Sci.1143:61
–
82；Handgretinger等人(1993)Immunol Lett.37:223
–
228；以及Hern
á
ndez
‑
Caselles等人(2006)J Leukoc Biol.79:46
–
58)。CD33表达在外周粒细胞和驻留型巨噬细胞上下调至低水平，并且据报道，所述蛋白质在星形胶质细胞、少突胶质细胞、内皮细胞、以及静息T细胞中缺失(Griffin JD.等人，(1984)Leukemia Research第S卷，第4号，第521
‑
534页)。CD33是结合糖蛋白和糖脂的唾液酸残基的凝集素的唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素家族的成员。唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素蛋白的一个潜在的结合靶标是神经节苷脂；即，由连接到唾液酸化聚糖的神经酰胺组成的糖脂。大部分神经节苷脂共享共同的乳糖
‑
神经酰胺核心和一个或多个唾液酸残基。唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素配体的多样性通过在不同的键联中添加其他中性糖和唾液酸以及修饰唾液酸本身来产生。
[0009]已在人中鉴定了十四种唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素蛋白，并且在小鼠中鉴定了九种唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素蛋白，所述蛋白质由2
‑
17个细胞外Ig结构域构成，所述结构域包括含有唾液酸结合位点的氨基末端V型结构域。唾液酸结合区位于V型Ig样结构域上，所述V型Ig样结构域含有两个芳香族残基和在所有唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素中高度保守的一个精氨酸基序(Crocker等人(2007)Nat Rev Immunol.7:255
–
266；McMillan和Crocker(2008)Carbohydr Res.343:2050
–
2056；Von Gunten和Bochner(2008)Ann NY Acad Sci.1143:61
–
82；May等人(1998)Mol Cell.1:719
–
728；Crocker等人(1999)Biochem J.341:355
–
361；以及Crocker和Varki(2001)Trends Immunol.2:337
‑
342)。唾液酸化配体的结合位点已通过共晶体结构进行作图(Attrill等人，(2006)J.Biol.Chem.281:32774
‑
32783；以及Varki等人，Glycobiology,16第1R
–
27R页)。因为细胞膜富含唾液酸，所以通过唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素进行的配体结合可以反式和顺式发生，两者均影响其功能性特性。每种唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素对于结合存在于哺乳动物细胞的表面上的多种不同类型的唾液酸化聚糖具有不同的偏好(Crocker等人(2007)Nat Rev Immunol.7:255
–
266；以及Crocker等人(2007)Nat Rev Immunol.7:255
‑
266)。大部分CD33相关的唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素(包括唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素
‑
3)在其胞质尾中含有一个或多个基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)序列，所述序列使得所述凝集素能够通过募集酪氨酸磷酸酶SHP1和SHP2而作为抑制性受体和免疫功能的负调节物(Crocker等人(2007)Nat Rev Immunol.7:255
–
266；McMillan和Crocker(2008)Carbohydr Res.343:2050
–
2056；以及Von Gunten和Bochner(2008)Ann NY Acad Sci.1143:61
‑
82)。某些唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素在其胞质尾中含有基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM)序列，所述序列使得所述凝集素能够通过预测募集脾酪氨酸激酶(Syk)而充当活化受体和免疫功能的正调节物(Macauley SM.等人，(2014)Nature Reviews Immunology 14，653
–
666)。唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素蛋白家族与多种人疾病相关联，所述疾病包括自身免疫性、对感染的易感性、多种类型的癌性(包括淋巴瘤、白血病和急性骨髓性白血病)、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、神经变性病症、哮喘、过敏症、败血症、慢性阻塞性肺病、移植物抗宿主疾病、嗜酸性粒细胞增多症、以及骨质疏松症(Macauley SM.等人，(2014)Nature Reviews Immunology 14，653
–
666)。
[0010]唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素
‑
3(CD33)在1988年被克隆(Peiper等人(1988)Blood.72:314
–
321；Simmons和Seed(1988)J Immunol.141:2797
–
2800)，并且选择性表达在骨髓中的胚细胞、早幼粒细胞和中幼粒细胞中上被检测到并且通过外周血液中的单核细胞检测(Griffit J.D等人，(1984)Leukemia Research第S卷，第4号，第521
‑
534页)。也已本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种分离的抗CD33抗体，其中所述抗CD33抗体降低CD33的细胞水平、或抑制CD33与一种或多种CD33配体之间的相互作用、或两者，并且其中所述抗CD33抗体表现出以下特性中的一种或多种：a.对于人CD33的解离常数(K
D
)低于抗CD33抗体吉妥珠单抗的解离常数；b.以低于抗CD33抗体吉妥珠单抗或林妥珠单抗的EC
50
的EC
50
结合到人树突细胞；c.以低于抗CD33抗体吉妥珠单抗或林妥珠单抗的EC
50
的EC
50
降低CD33的细胞水平；d.对于人CD33具有300pM至10pM范围内的解离常数(K
D
)，其中所述K
D
在大约25℃的温度下确定；e.以200pM至10pM范围内的EC
50
结合到人树突细胞，其中所述EC
50
在大约4℃的温度下确定；f.以65pM至20pM范围内的EC
50
降低CD33的细胞水平；或者g.以8.0mg/kg至2.0mg/kg范围内的EC
50
降低体内CD33的细胞水平。2.如权利要求1所述的抗CD33抗体，其中所述抗CD33抗体降低CD33的细胞表面水平、降低CD33的细胞内水平、降低CD33的总水平、或其任何组合。3.如权利要求1或权利要求2所述的抗CD33抗体，其中所述抗CD33抗体诱导CD33降解、CD33裂解、CD33内化、CD33脱落、CD33表达的下调、或其任何组合。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的抗CD33抗体，其中所述抗CD33抗体降低CD33的细胞水平而不抑制CD33与一种或多种CD33配体之间的相互作用。5.如权利要求1
‑
3中任一项所述的抗CD33抗体，其中所述抗CD33抗体降低CD33的细胞水平并且抑制CD33与一种或多种CD33配体之间的相互作用。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的抗CD33抗体，其中所述抗体以小于2.0mg/kg的EC
50
降低体内CD33的细胞水平。7.如权利要求1所述的抗CD33抗体，其中所述抗CD33抗体抑制CD33与一种或多种CD33配体之间的相互作用而不降低CD33的细胞水平。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的抗CD33抗体，其中所述抗CD33抗体抑制CD33的细胞表面簇集。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的抗CD33抗体，其中所述抗CD33抗体抑制一种或多种CD33活性。10.如权利要求9所述的抗CD33抗体，其中所述一种或多种CD33活性选自由以下组成的组：(a)CD33结合到含有唾液酸的糖蛋白、或含有唾液酸的糖脂、或两者；(b)调节一种或多种抗炎细胞因子的表达，任选地其中所述一种或多种抗炎细胞因子选自由以下组成的组：IL
‑
4、IL
‑
10、IL
‑
13、IL
‑
35、IL
‑
16、TGF
‑
β、IL
‑
1Ra、G
‑
CSF、以及TNF、IFN
‑
β1a、IFN
‑
β1b、或IL
‑
6的可溶性受体；(c)调节选自由以下组成的组的一种或多种细胞中一种或多种抗炎细胞因子的表达：巨噬细胞、树突细胞、骨髓衍生的树突细胞、单核细胞、破骨细胞、T细胞、T辅助细胞、细胞毒性T细胞、粒细胞、嗜中性粒细胞、以及小神经胶质细胞；(d)调节一种或多种促炎细胞因子的表达，任选地其中所述一种或多种促炎细胞因子选自由以下组成的组：IFN
‑
a4、IFN
‑
b、IL
‑
1β、TNF
‑
α、IL
‑
6、IL
‑
8、CRP、IL
‑
20家族成员、LIF、
IFN
‑
γ、OSM、CNTF、GM
‑
CSF、IL
‑
11、IL
‑
12、IL
‑
17、IL
‑
18、IL
‑
23、CXCL10、IL
‑
33、CRP、IL
‑
33、MCP
‑
1、以及MIP
‑1‑
β；(e)调节选自由以下组成的组的一种或多种细胞中一种或多种促炎细胞因子的表达：巨噬细胞、树突细胞、骨髓衍生的树突细胞、单核细胞、破骨细胞、T细胞、T辅助细胞、细胞毒性T细胞、粒细胞、嗜中性粒细胞、以及小神经胶质细胞；(f)调节选自由以下组成的组的一种或多种蛋白质的表达：C1qa、C1qB、C1qC、C1s、C1R、C4、C2、C3、ITGB2、HMOX1、LAT2、CASP1、CSTA、VSIG4、MS4A4A、C3AR1、GPX1、TyroBP、ALOX5AP、ITGAM、SLC7A7、CD4、ITGAX、PYCARD、CD14、CD16、HLA
‑
DR、以及CCR2；(g)减少由选自由以下组成的组的一种或多种细胞诱导的T细胞增殖：树突细胞、骨髓衍生的树突细胞、单核细胞、小神经胶质细胞、M...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：艾利妥，
类型：发明
国别省市：