【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及抗sirpα抗体和此类抗体的用途(例如治疗用途)。
技术介绍
1、在激发后触发的适当免疫应答需要特异性信号用于免疫活化和返回到稳态以对宿主提供存活优势。专职吞噬细胞，即诸如巨噬细胞的细胞，通过解读局部环境线索以协调促炎性应答或使炎症消退来起关键作用以满足这个广泛要求。然而，尽管存在众多稳态控制机制，但过度的、误导的或慢性的免疫活化形成了炎症性病症的基础，通常具有自身免疫病因。需要开发可减弱这些慢性炎症性疾患，以恢复正常组织稳态为目标的消炎疗法。
2、吞噬细胞活性通过抑制性受体的表达来调节，在这些抑制性受体之中主要是信号调节蛋白α(sirpa)。这个受体属于sirp跨膜受体家族，sirp家族的跨膜受体主要在髓样细胞谱系(包括mφ、dc、粒细胞等)内表达，并且特征在于具有含有2个膜近端igc结构域和远端igv结构域的细胞外区域。sirpa在这个家族之中是独特的，其含有细胞内细胞质免疫受体酪氨酸基抑制性基序(itim)。在受体交联后，酪氨酸被磷酸化的itim位点募集和活化含有src同源区2结构域的磷酸酶-1/2(shp-1/2)以负性调节细胞功能，诸如吞噬或炎症性细胞因子释放。cd47充当sirpa的主要配体，并且它在包括内皮/上皮细胞、白细胞和红细胞的大多数细胞类型中的广泛表达表明它介导“别吃我(don’t-eat-me)”信号以保护健康细胞免遭吞噬细胞依赖性清除。支持这个观点的是，若干研究显示将来自cd47剔除小鼠的红血细胞或白细胞过继性转移至野生型接受者中导致cd47缺陷性细胞的快速清除。相反，对接受人造血
3、sirpa和cd47的受调节的表达建立了用以调节吞噬细胞活性的稳态控制机制。举例来说，凋亡细胞下调cd47的表达以促进驻留巨噬细胞的吞噬，而活细胞保持不受伤害。同样，炎症性刺激诸如lps降低mφ和dc中的sirpa表达以增强它们在炎症期间的活化。然而，sirpa或cd47表达的调节异常有助于炎症性病症。举例来说，噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hlh)是一种具有过度免疫活化的综合征，其特征在于骨髓巨噬细胞对造血干细胞(hsc)的吞噬失调。因此，超过80％的hlh患者出现血细胞减少。细胞分析揭示在疾病复发期间，在来自hlh患者的cd34+cd38-hsc部分中，cd47显著下调，从而致使这些细胞易于受到巨噬细胞介导的清除。在另一实例中，来自从已故患者获得的病理性多发性硬化(ms)脑病变的转录组学和蛋白质组学概况揭示了在mrna和蛋白质水平上cd47的表达降低。一项探究cd47在小鼠ms模型的病理学中的作用的研究观察到在麻痹高峰时施用抗cd47阻断抗体加剧了神经炎症和疾病严重性，从而表明cd47通过sirpa起调节炎症的作用。
4、除人类患者数据确定cd47表达水平与炎症之间的关联之外，动物自身免疫模型也表明刺激sirpa通路的药物干预会改善疾病。举例来说，在作为由促炎性sirpa+cd103-树突细胞驱动的肠道炎症的小鼠模型的三硝基苯磺酸(tnbs)诱发的结肠炎中，在tnbs注射之前施用重组cd47-fc融合蛋白会防止结肠炎症，如通过体重、肠组织损伤和血清细胞因子水平所确定。类似的观察结果已在作为小鼠类风湿性关节炎模型的胶原抗体诱发的关节炎中报告，其中用cd47-fc进行的预防性治疗降低了发病率和总疾病评分。因此，sirpa—cd47轴可充当开发用以缓和炎症性病症的新型治疗策略的基础。
5、小胶质细胞sirpa在阿尔茨海默氏病(alzheimer’s disease)病变中下调，并且已被证明在调节中枢神经系统中的突触重塑方面起关键作用。(ding等人,2021,naturecommunications,12:2030；lehrman等人,2018,neuron,100:120-134)。此类研究证明cd47-sirpa信号传导会防止过度小胶质细胞吞噬。特别地，与sirpa-cd47轴相关的“别吃我”信号为防止在出生后发育期间过度修剪和异常小胶质细胞吞噬所需，从而表明cd47保护某些突触群体免遭小胶质细胞的靶向。另外，小胶质细胞sirpa的丧失导致至少部分地由小胶质细胞吞噬介导的突触丧失增加，以及认知损害增强(参见例如ding等人,2021,naturecommunications,12:2030)。
6、抗sirpa抗体先前已描述于例如国际专利申请公布第wo2018/057669号、第wo2018/026600号、第wo 2017/178653号、第wo2017/068164号、第wo2016/063233号、第wo2016/205042号、第wo2015/138600号、第wo2013/0956352号、第wo2009/091547号、第wo2009/131453号和第wo2009/046541号中。
7、因此，需要治疗性抗sirpa疗法以治疗与sirpa活性降低相关的疾病、病症和疾患。
8、本文引用的所有参考文献，包括专利申请和出版物，都在此通过引用以它们的整体并入本文。
技术实现思路
1、本公开涉及特异性结合至sirpa的抗体。在一些实施方案中，抗体是sirpa激动剂。本公开包括多个实施方案，包括但不限于以下实施方案。
2、实施方案1是一种特异性结合至人sirpa的分离的抗体，其中所述抗体包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中所述重链可变区(vh)包含：
3、a.hvr-h1，所述hvr-h1包含选自seq id no:102-122、318-328和346-349中的任一者的氨基酸序列；
4、b.hvr-h2，所述hvr-h2包含选自seq id no:123-146和329-345中的任一者的氨基酸序列；和
5、c.hvr-h3，所述hvr-h3包含选自seq id no:147-201、350-360和371-386中的任一者的氨基酸序列。
6、实施方案2是如实施方案1所述的抗体，其中所述轻链可变区(vl)包含：
7、a.hvr-l1，所述hvr-l1包含选自seq id no:7-28中的任一者的氨基酸序列；
8、b.hvr-l2，所述hvr-l2包含选自seq id no:29-40中的任一者的氨基酸序列；和
9、c.hvr-l3，所述hvr-l3包含选自seq id no:41-101中的任一者的氨基酸序列。
10、实施方案3是如实施方案1或2所述的抗体，其中所述抗体包含与选自seq id no:202-256、361-370和387-412中的任一者的氨基酸序列至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一的vh。...
【技术保护点】
1.一种特异性结合至人SIRPA的分离的抗体，其中所述抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区(VH)包含：
2.如权利要求1所述的抗体，其中所述轻链可变区(VL)包含：
3.如权利要求1或2所述的抗体，其中所述抗体包含与选自SEQ ID NO:202-256、361-370和387-412中的任一者的氨基酸序列至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一的VH。
4.如权利要求1-3中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含与选自SEQ ID NO:257-317、261、264、269、275、312和413中的任一者的氨基酸序列至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一的VL。
5.如权利要求1-4中任一项所述的抗体，其中相较于选自SEQ ID NO:202-256、361-370和387-412中的任一者的氨基酸序列，所述VH包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、插入和/或缺失。
6.如权利要求1-5中任一项所述的抗体，其中相较于选自SEQ ID NO:257
7.如权利要求1-6中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有选自SEQ ID NO:202-256、361-370和387-412中的任一者的氨基酸序列的VH。
8.如权利要求1-7中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有选自SEQ ID NO:257-317、261、264、269、275、312和413中的任一者的氨基酸序列的VL。
9.一种特异性结合至人SIRPA的分离的抗体，其中所述抗体包含VH和VL，所述VH包含以下抗体中的任一者的HVR-H1、HVR-H2和HRV-H3，所述VL包含以下抗体中的任一者的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3：SA-1、SA-2、SA-3、SA-4、SA-5、SA-6、SA-7、SA-8、SA-9、SA-10、SA-11、SA-12、SA-13、SA-14、SA-15、SA-16、SA-17、SA-18、SA-19、SA-20、SA-21、SA-22、SA-23、SA-24、SA-25、SA-26、SA-27、SA-28、SA-29、SA-30、SA-31、SA-32、SA-33、SA-34、SA-35、SA-36、SA-36、SA-37、SA-38、SA-39、SA-40、SA-41、SA-42、SA-43、SA-44、SA-45、SA-46、SA-47、SA-48、SA-49、SA-50、SA-51、SA-52、SA-53、SA-54、SA-55、SA-56、SA-57、SA-58、SA-59、SA-60、SA-61、SA-62、SA-5-57、SA-5-58、SA-5-59、SA-5-61、SA-8-62、SA-8-64、SA-8-66、SA-8-67、SA-13-68、SA-13-69、SA-13-71、SA-19-72、SA-19-73、SA-19-74、SA-19-75、SA-19-76、SA-19-77、SA-19-78、SA-19-79、SA-19-80、SA-19-81、SA-19-82、SA-19-83、SA-19-84、SA-56-85、SA-56-86、SA-56-87、SA-56-88、SA-56-89、SA-56-90、SA-56-91、SA-56-92、SA-56-93、SA-56-94、SA-56-95或SA-56-96(如表3和表7中所示)。
10.如权利要求9所述的分离的抗体，其中所述抗体包含与以下抗体中的任一者的VH和/或VL至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一的VH和/或VL：SA-1、SA-2、SA-3、SA-4、SA-5、SA-6、SA-7、SA-8、SA-9、SA-10、SA-11、SA-12、SA-13、SA-14、SA-15、SA-16、SA-17、SA-18、SA-19、SA-20、SA-21、SA-22、SA-23、SA-24、SA-25、SA-26、SA-27、SA-28、SA-29、SA-30、SA-31、SA-32、SA-33、SA-34、SA-35、SA-36、SA-36、SA-37、SA-38、SA-39、SA-40、SA-41、SA-42、SA-43、SA-44、SA-45、SA-46、SA-47、SA-48、SA-49、SA-50、SA-51、SA-52、SA-53、SA-54、SA-55、SA-56、SA-57...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种特异性结合至人sirpa的分离的抗体，其中所述抗体包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中所述重链可变区(vh)包含：
2.如权利要求1所述的抗体，其中所述轻链可变区(vl)包含：
3.如权利要求1或2所述的抗体，其中所述抗体包含与选自seq id no:202-256、361-370和387-412中的任一者的氨基酸序列至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一的vh。
4.如权利要求1-3中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含与选自seq id no:257-317、261、264、269、275、312和413中的任一者的氨基酸序列至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一的vl。
5.如权利要求1-4中任一项所述的抗体，其中相较于选自seq id no:202-256、361-370和387-412中的任一者的氨基酸序列，所述vh包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、插入和/或缺失。
6.如权利要求1-5中任一项所述的抗体，其中相较于选自seq id no:257-317、261、264、269、275、312和413中的任一者的氨基酸序列，所述vl包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代、插入和/或缺失。
7.如权利要求1-6中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有选自seq id no:202-256、361-370和387-412中的任一者的氨基酸序列的vh。
8.如权利要求1-7中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含含有选自seq id no:257-317、261、264、269、275、312和413中的任一者的氨基酸序列的vl。
9.一种特异性结合至人sirpa的分离的抗体，其中所述抗体包含vh和vl，所述vh包含以下抗体中的任一者的hvr-h1、hvr-h2和hrv-h3，所述vl包含以下抗体中的任一者的hvr-l1、hvr-l2和hvr-l3：sa-1、sa-2、sa-3、sa-4、sa-5、sa-6、sa-7、sa-8、sa-9、sa-10、sa-11、sa-12、sa-13、sa-14、sa-15、sa-16、sa-17、sa-18、sa-19、sa-20、sa-21、sa-22、sa-23、sa-24、sa-25、sa-26、sa-27、sa-28、sa-29、sa-30、sa-31、sa-32、sa-33、sa-34、sa-35、sa-36、sa-36、sa-37、sa-38、sa-39、sa-40、sa-41、sa-42、sa-43、sa-44、sa-45、sa-46、sa-47、sa-48、sa-49、sa-50、sa-51、sa-52、sa-53、sa-54、sa-55、sa-56、sa-57、sa-58、sa-59、sa-60、sa-61、sa-62、sa-5-57、sa-5-58、sa-5-59、sa-5-61、sa-8-62、sa-8-64、sa-8-66、sa-8-67、sa-13-68、sa-13-69、sa-13-71、sa-19-72、sa-19-73、sa-19-74、sa-19-75、sa-19-76、sa-19-77、sa-19-78、sa-19-79、sa-19-80、sa-19-81、sa-19-82、sa-19-83、sa-19-84、sa-56-85、sa-56-86、sa-56-87、sa-56-88、sa-56-89、sa-56-90、sa-56-91、sa-56-92、sa-56-93、sa-56-94、sa-56-95或sa-56-96(如表3和表7中所示)。
10.如权利要求9所述的分离的抗体，其中所述抗体包含与以下抗体中的任一者的vh和/或vl至少90％、至少95％、至少97％或至少99％同一的vh和/或vl：sa-1、sa-2、sa-3、sa-4、sa-5、sa-6、sa-7、sa-8、sa-9、sa-10、sa-11、sa-12、sa-13、sa-14、sa-15、sa-16、sa-17、sa-18、sa-19、sa-20、sa-21、sa-22、sa-23、sa-24、sa-25、sa-26、sa-27、sa-28、sa-29、sa-30、sa-31、sa-32、sa-33、sa-34、sa-35、sa-36、sa-36、sa-37、sa-38、sa-39、sa-40、sa-41、sa-42、sa-43、sa-44、sa-45、sa-46、sa-47、sa-48、sa-49、sa-50、sa-51、sa-52、sa-53、sa-54、sa-55、sa-56、sa-57、sa-58、sa-59、sa-60、sa-61、sa-62、sa-5-57、sa-5-58、sa-5-59、sa-5-61、sa-8-62、sa-8-64、sa-8-66、sa-8-67、sa-13-68、sa-13-69、sa-13-71、sa-19-72、sa-19-73、sa-19-74、sa-19-75、sa-19-76、sa-19-77、sa-19-78、sa-19-79、sa-19-80、sa-19-81、sa-19-82、sa-19-83、sa-19-84、sa-56-85、sa-56-86、sa-56-87、sa-56-88、sa-56-89、sa-56-90、sa-56-91、sa-56-92、sa-56-93、sa-56-94、sa-56-95或sa-56-96(如表3和表7中所示)。
11.如权利要求9或权利要求10所述的分离的抗体，其中所述抗体包含以下抗体中的任一者的vh和/或vl：sa-1、sa-2、sa-3、sa-4、sa-5、sa-6、sa-7、sa-8、sa-9、sa-10、sa-11、sa-12、sa-13、sa-14、sa-15、sa-16、sa-17、sa-18、sa-19、sa-20、sa-21、sa-22、sa-23、sa-24、sa-25、...
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