包含稳定抗体的组合物制造技术

本发明专利技术涉及稳定且低黏性(< 50 cP)的包含蛋白的组合物，特别是但非唯一地涉及包含稳定抗体的组合物，并涉及所述稳定蛋白在治疗特别是所述稳定蛋白的皮下递送中的用途。

Composition containing stable antibodies

【技术实现步骤摘要】
包含稳定抗体的组合物本申请是分案申请，其母案的中国申请号是201180010908.5，国际申请号是PCT/EP2011/052914，申请日是2011年2月28日。
本专利技术涉及包含蛋白(特别是但非唯一地包含稳定抗体)的稳定并且低黏性的液体组合物，并且涉及所述组合物在治疗特别是在所述稳定蛋白的皮下递送中的用途。专利技术技术免疫球蛋白、单克隆抗体(mAb)和人源化抗体已作为药品开发多年。由于导致患者更高的便利的皮下给予的潜力，明显激励了开发mAb的高浓度液体制剂。然而，一致认为mAb的高浓度制剂的开发对mAb的物理稳定性和化学稳定性形成严重的挑战，例如可溶性聚集物和不溶性聚集物的形成增加，其增强了免疫应答的可能性并产生低的生物活性。在液体药物组合物的储藏期间通过多肽的聚集物形成可对所述多肽的生物活性产生不利影响，导致药物组合物疗效的丧失。此外，聚集物的形成可导致其它问题例如当利用输注系统给予包含多肽的药物组合物时管道系统、膜或泵的堵塞。此外，已报道mAb的高浓度制剂导致增加的黏度，从而对可制造性和可注射性产生严重的挑战。控制高浓度mAb的液体制剂的聚集和黏度并非小事。市场上仅少数mAb产品以高浓度的液体制剂(≥100mg/ml)存在这一事实显示出复杂性。已发表以下论文，其显示氯化钠可降低黏度并还在一定程度上控制聚集(EP1981824)。还显示出蔗糖通过优先排除机制稳定mAb抵抗聚集物的形成。然而，鉴别合适的稳定剂仍是本领域的经验科学。众所周知电解质，例如盐和缓冲剂的相对高量用于降低高浓度mAb制剂的黏度(EP1981824)。WO01/24814(ChironCorporation)描述了包含多肽的液体药物组合物，其包含氨基酸碱作为稳定剂。EP1336410(ChugaiSeiyakuKabushikiKaisha)描述了一种可注射药物制剂，其包含生理学上有活性的蛋白和至少一种糖作为安抚剂。EP1314437(ChugaiSeiyakuKabushikiKaisha)描述了一种包含甘氨酸和/或组氨酸缓冲剂的含抗体的制备物。WO02/30463(Genentech,Inc)描述了一种浓缩的蛋白制剂，其具有减少的黏度和至少约50mM的量的盐和/或缓冲剂。EP1475100(ChugaiSeiyakuKabushikiKaisha)描述了一种包含抗体的溶液，所述溶液包含有机酸和表面活性剂作为稳定剂。EP1475101(ChugaiSeiyakuKabushikiKaisha)描述了一种包含抗体的溶液，所述溶液包含糖作为稳定剂。WO2004/001007(IDECPharmaceuticalsCorporation)描述了一种浓缩的抗体组合物，其基本上由范围在约2mM-约48mM的组氨酸或醋酸盐缓冲液组成。WO2004/016286(AbbotLaboratories(Bermuda)Ltd.)描述了具有约4-8的pH的人抗体的制剂。WO2005/123131(MedimmuneVaccines,Inc)描述了一种用于喷雾干燥抗体或疫苗的制剂。WO2007/003936(InsenseLimited)描述了一种稳定的含水系统，其包含蛋白和一种或多种稳定剂，该稳定剂具有可离子化基团。WO2007/092772(Medimmune,Inc.)描述了一种液体蛋白制剂，其包含Fc变体蛋白和1mM-100mM的缓冲剂。US2004/0022792(ImmunexCorporation)描述了一种在约2.8-约4.0的pH下稳定蛋白的方法。US2003/0180287(ImmunexCorporation)描述了一种含水的药物组合物，其适合多肽的长期储藏。WO2008/071394(F.Hoffmann-LaRocheAG)描述了一种包含抗体的稳定的药物胃肠外制剂。WO2009/120684和WO2008/121615(MedImmuneInc)两者描述了抗体或其片段的高浓度液体制剂，所述抗体或其片段特异地结合人干扰素α多肽。WO2009/070642(MedImmuneInc)描述了双特异性抗体或其片段的稳定的冻干制剂。EP1977763(ChugaiSeiyakuKabushikiKaisha)描述了包含抗体的稳定组合物，所述稳定组合物包含一种或多种氨基酸。US2004/0197324(Genentech,Inc)描述了具有减少的黏度的高度浓缩的抗体和蛋白制剂。WO2008/132439(斯特拉斯克莱德大学)描述了声称防止或减少聚集的沉淀稳定组合物。US2007/0020255(KyowaHakkoKogyoCo.,Ltd)描述了一种稳定溶液中的抗体的方法，其包括将甘氨酸和柠檬酸加入溶液中。US2007/0184050(KirinBeerKabushikiKaisha)描述了一种稳定的液体制剂，其在谷氨酸盐缓冲液和/或柠檬酸盐缓冲液中包含抗体。US2009/0280129(Genentech)描述了高浓度的抗体和蛋白制剂。因此有对具有低且适宜的黏度的稳定的高度浓缩的药物抗体组合物的巨大需要，所述组合物适用于皮下给予，例如在即用型设备中皮下给予。此外，从患者的角度来看，具有室温稳定的产品是高度所需的。当下，不存在有可能在整个药品的保质期内在室温下储藏的市售mAb制剂。典型地，发生蛋白降解增加，形成不可接受地高水平的聚集物和蛋白相关的杂质，其可引起免疫原性反应。许多市售的mAb产品在其制剂中包含表面活性剂。典型地，加入表面活性剂以便减少可诱导蛋白聚集和颗粒形成的界面应力，所述蛋白聚集和颗粒形成导致不可接受的产品质量。界面应力的实例可为蛋白与以下物质的接触：i)空气ii)容器封闭材料，例如橡胶塞、活塞、玻璃、预装填注射器iii)生产有关的材料，例如钢罐、管道系统和泵iv)冰冻/解冻期间的冰等。然而，表面活性剂例如聚山梨酯通常包含过氧化物的残留物，其可氧化蛋白分子，导致受损的产品质量。此外，从生产的角度来看，加入聚山梨酯在生产中需要额外的步骤，因为当制剂包含所述聚山梨酯时进行超滤/渗滤有挑战性。氧化产物的形成是一个具有挑战性的问题，因此需要谨慎处理聚山梨酯以控制氧化产物的形成。因此，从稳定性和生产角度两方面来看，设计无表面活性剂的制剂是所需的。
技术实现思路
依据本专利技术的第一个方面，本专利技术提供了一种稳定的液体组合物，其包含蛋白、盐和/或缓冲剂，其特征在于所述盐和/或缓冲剂的总浓度低于100mM。依据本专利技术的另一个方面，提供一种稳定的液体组合物，其包含蛋白、盐和/或缓冲剂，其中所述盐和/或缓冲剂的总浓度低于60mM。依据本专利技术的另一个方面，提供一种稳定的液体蛋白组合物，其在室温下稳定。依据本专利技术的另一个方面，提供一种稳定的液体组合物，其中蛋白的浓度为100mg/ml-300mg/ml。依据本专利技术的另一个方面，提供一种稳定的液体蛋白组合物，其中氨基酸L-精氨酸用作稳定剂。依据本专利技术的另一个方面，提供用于治疗的如本文定义的稳定的蛋白组合物。依据本专利技术的另一个方面，本专利技术提供了未添加表面活性剂的蛋白组合物，其稳定且可用于生产。专利技术详述依据本专利技术的第一个方面，本专利技术提供了一种稳定的液体组合物，其包含蛋白、盐和/或缓冲剂，其特本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含蛋白、盐和/或缓冲剂的稳定的液体组合物，其特征在于所述盐和/或缓冲剂的总浓度低于100 mM。

【技术特征摘要】
2010.02.26 EP 10154771.9;2010.03.04 US 61/3104801.一种包含蛋白、盐和/或缓冲剂的稳定的液体组合物，其特征在于所述盐和/或缓冲剂的总浓度低于100mM。2.权利要求1的组合物，其中所述盐和/或缓冲剂的总浓度低于60mM。3.权利要求1或2的组合物，其不包含表面活性剂。4.权利要求1、2或3中任一项的组合物，其中所述组合物内存在100mg/ml-300mg/ml浓度的蛋白。5.权利要求1-4中任一项的组合物，其中所述组合物在室温下稳定。6.权利要求1-5中任一项的组合物，其在25℃下测量时具有50cP或更少的...

【专利技术属性】
技术研发人员：H帕沙德，DK恩格伦德，MT古斯塔维森，
申请(专利权)人：诺沃—诺迪斯克有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK