用抗CD38抗体和生存素抑制剂联合治疗血红素恶性肿瘤制造技术

本发明专利技术涉及用抗CD38抗体和生存素抑制剂联合治疗血红素恶性肿瘤。

Combination of anti CD38 antibody and Survivin inhibitor in the treatment of heme malignant tumor

The invention relates to the combination of anti CD38 antibody and Survivin inhibitor in the treatment of heme malignant tumors.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用抗CD38抗体和生存素抑制剂联合治疗血红素恶性肿瘤
本专利技术涉及血红素恶性肿瘤的联合治疗。
技术介绍
多发性骨髓瘤(MM)是一种B细胞恶性肿瘤，其特征在于分泌性浆细胞在骨髓中潜在积聚，并具有低增殖指数和延长的寿命。该疾病最终侵害骨骼和骨髓，导致整个骨骼系统发生多种肿瘤和病变。所有癌症中大约有1％以及所有恶性血液肿瘤中略多于10％可归因于MM。MM在老年群体中发生率增加，诊断的中值年龄为约61岁。目前可用的MM治疗方法包括化疗方案、干细胞移植、(沙利度胺)、(来那度胺)、(泊马度胺)、(硼替佐米)、(卡非佐米)、(帕比司他)、(帕米膦酸)和(唑来膦酸)。目前的治疗方案(包括化疗剂诸如长春新碱、BCNU、美法仑、环磷酰胺、阿霉素和泼尼松或地塞米松的组合)产生的完全缓解率仅为约5％，并且从诊断时起的中位存活期为大约36-48个月。最新进展使用高剂量化疗然后进行自体骨髓或外周血单核细胞移植，提高了完全缓解率并延长了缓解持续时间。然而，这仅仅是稍微延长了总体存活期，并没有获得治愈的证据。最终，所有MM患者甚至在单独使用α干扰素(IFN-α)或者联合使用α干扰素与类固醇进行维持治疗的情况下也复发。可用的对MM药物治疗方案的功效受到以下情况的限制：在高达90％患者中，细胞增殖率较低并且产生耐药性。染色体易位、致癌基因突变、信号通路(诸如抗凋亡通路和存活通路)失调以及骨髓微环境被认为与MM中的耐药性有关(参见综述，Abdi等人，Oncotarget4：2186-2207，2013)。骨髓(BM)微环境涉及恶性浆细胞的增殖、存活、分化、迁移和耐药性(Manier等人，JBiomedBiotechnol2012；2012年10月3日在线发表，doi：_10.1155/_2012/_157496)。CD38是一种II型跨膜糖蛋白，对于抗体治疗各种血红素恶性肿瘤(包括多发性骨髓瘤)而言是一种有吸引力的靶标。抗CD38抗体在例如国际专利公布No.WO2008/037257、国际专利公布No.WO2008/047242和国际专利公布No.WO2007/042309中有所描述，并且正在临床环境中对其在多发性骨髓瘤和其他血红素恶性肿瘤中的功效进行评估。
技术实现思路
本专利技术提供了一种治疗患有CD38阳性恶性血液肿瘤的受治疗者的方法，包括向对其有需要的受治疗者施用抗CD38抗体和生存素抑制剂足以治疗CD38阳性恶性血液肿瘤的时间。附图说明图1A.骨髓基质细胞(BMSC)在MM细胞系中介导针对由抗CD38抗体即达雷木单抗诱导的ADCC引起的多发性骨髓瘤(MM)细胞杀伤的保护作用。在存在或不存在健康供体BMSC(HD-BMSC)的情况下，将荧光素酶转导的CD38+UM9MM细胞培养16小时，然后以30∶1的PBMC∶MM细胞比例与连续浓度的达雷木单抗和HD-PBMC一起温育。4小时后通过生物发光成像(BLI)测定MM细胞活力。相对于不含达雷木单抗的细胞活力计算ADCC百分比(％)。误差条表示三次测量的平均值标准误差(SEM)。数据代表3次独立的实验。利用未配对t检验测试含有或不含BMSC的培养物之间的差异(*＝p＜0.05)。图1B.骨髓基质细胞(BMSC)在MM细胞系中介导针对由抗CD38抗体即达雷木单抗诱导的ADCC引起的多发性骨髓瘤(MM)细胞杀伤的保护作用。在存在或不存在HD-BMSC的情况下，将荧光素酶转导的CD38+RPMI8226MM细胞培养16小时，然后以30∶1的PBMC∶MM细胞比例与连续浓度的达雷木单抗和HD-PBMC一起温育。4小时后通过BLI测定MM细胞活力。相对于不含达雷木单抗的细胞活力计算ADCC％。误差条表示三次测量的SEM。数据代表3次独立的实验。利用未配对t检验测试含有或不含BMSC的培养物之间的差异(*＝p＜0.05)。图2A.BMSC在原代MM患者样品中介导针对由抗CD38抗体即达雷木单抗诱导的ADCC引起的MM细胞杀伤的保护作用。在存在(白色条)或不存在(黑色条)自体骨髓基质细胞的情况下，培养从MM患者1中获得的全骨髓抽吸物，然后用指定浓度的达雷木单抗进行处理。将存在于抽吸物中的自体细胞用作效应细胞。由于BM-MNC已经含有NK细胞作为效应细胞，因此不再加入效应细胞。24小时后，通过流式细胞术测定培养物中CD138+MM细胞的活力。误差条表示三次测量的SEM。利用未配对t检验测试含有或不含BMSC的培养物之间的差异(*＝p＜0.05)。上图：患者#1，下图：患者#2。BMSC：骨髓基质细胞。ADCC：抗体依赖性细胞毒性。图2B.BMSC在原代MM患者样品中介导针对由抗CD38抗体即达雷木单抗诱导的ADCC引起的MM细胞杀伤的保护作用。在存在(白色条)或不存在(黑色条)自体骨髓基质细胞的情况下，培养从MM患者2中获得的全骨髓抽吸物，然后用指定浓度的达雷木单抗进行处理。将存在于抽吸物中的自体细胞用作效应细胞。由于BM-MNC已经含有NK细胞作为效应细胞，因此不再加入效应细胞。24小时后，通过流式细胞术测定培养物中CD138+MM细胞的活力。误差条表示三次测量的SEM。利用未配对t检验测试含有或不含BMSC的培养物之间的差异(*＝p＜0.05)。上图：患者#1，下图：患者#2。BMSC：骨髓基质细胞。ADCC：抗体依赖性细胞毒性。图3.YM155不诱导NK细胞裂解。将HD-PBMC和患者骨髓单核细胞(BMMNC)与指定浓度的YM155一起温育24小时。通过流式细胞术测定活CD3-CD56+NK细胞的数量，并使用未处理的样品作为阴性对照计算裂解百分比。图4A.达雷木单抗与YM155组合在存在基质细胞的情况下提供了对ADCC引起的MM细胞杀伤的协同作用。在存在或不存在HD-BMSC的情况下，培养荧光素酶转导的RPMI8226MM细胞。以指定浓度加入达雷木单抗和YM155。以40∶1的PBMC∶MM比例在所有孔中加入HD-PBMC作为NK细胞来源以诱导ADCC。4小时后通过BLI测定RPMI8226细胞存活率。相对于未接受任何处理的RPMI8226细胞的存活率计算裂解％。在YM155和达雷木单抗组合的情况下，假设累积效应是累加的而不是协同的，根据达雷木单抗和YM155单独的处理推导预期的裂解值。在配对t检验中确定预期的和观察到的结果之间的统计学差异(***＝P＜0.005，*＝P＜0.05)。DARA：达雷木单抗。图4B.达雷木单抗与YM155组合在存在基质细胞的情况下提供了对ADCC引起的原代MM细胞杀伤的协同作用。在存在或不存在自体MM-BMSC的情况下，培养MM患者1的全BM抽吸物。以指定浓度加入达雷木单抗和YM155。由于BM-MNC含有足够的NK细胞(在两种情况下，NK∶MM细胞比例大约为30∶1)，因此不再加入效应细胞。24小时后，通过流式细胞术在每种条件下对活CD138+MM细胞进行计数。相对于在相同条件下培养但未接受任何处理的BM-MNC中MM细胞的存活率计算裂解％。在配对t检验中确定预期的和观察到的结果之间的统计学差异(*＝P＜0.05)。图4C.达雷木单抗与YM155组合在存在基质细胞的情况下提供了对ADCC引起的原代MM细胞杀伤的协同作用。在存在或不存在自体MM-BMSC的情况本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患有CD38阳性恶性血液肿瘤的受治疗者的方法，包括向对其有需要的所述受治疗者施用抗CD38抗体和生存素抑制剂足以治疗所述CD38阳性恶性血液肿瘤的时间。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.22 US 62/182699;2016.04.06 US 62/3190361.一种治疗患有CD38阳性恶性血液肿瘤的受治疗者的方法，包括向对其有需要的所述受治疗者施用抗CD38抗体和生存素抑制剂足以治疗所述CD38阳性恶性血液肿瘤的时间。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述CD38阳性恶性血液肿瘤是多发性骨髓瘤(MM)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤(BL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、急性髓性白血病(AML)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述CD38阳性恶性血液肿瘤是浆细胞疾病。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述浆细胞疾病是轻链淀粉样变性(AL)、多发性骨髓瘤(MM)或华氏巨球蛋白血症。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述浆细胞疾病是MM。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体与包含SEQIDNO:4的重链可变区(VH)和SEQIDNO:5的轻链可变区(VL)的抗体竞争结合CD38。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述抗CD38抗体结合到人CD38(SEQIDNO:1)的区域SKRNIQFSCKNIYR(SEQIDNO:2)和区域EKVQTLEAWVIHGG(SEQIDNO:3)。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含分别为SEQIDNO:6、7和8的重链互补决定区(HCDR)1、HCDR2和HCDR3序列以及分别为SEQIDNO:9、10和11的轻链互补决定区(LCDR)1、LCDR2和LCDR3序列。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含含有与SEQIDNO:4的氨基酸序列具有95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性的氨基酸序列的VH以及含有与SEQIDNO:5的氨基酸序列具有95%、96%、97%、...

【专利技术属性】
技术研发人员：P多斯，HM洛克霍斯特，T穆蒂斯，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：发明
国别省市：美国,US