包含由趋磁细菌合成的纳米粒子的用于医疗或化妆品应用的无热原性制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种包含由趋磁细菌合成的纳米粒子的用于医疗或化妆品应用的无热原性制剂。本发明专利技术的纳米粒子由主要包含氧化铁的中心结晶矿物部分以及不包含来自所述趋磁细菌的材料的周围涂层构成。

A pyrogen preparation containing nanoparticles synthesized by magnetic bacteria for use in medical or cosmetic applications

The present invention relates to a non pyrogen preparation for medical or cosmetic applications containing nanoparticles synthesized by magnetic bacteria. The nanoparticles of the present invention are composed of a central crystalline mineral consisting mainly of iron oxide, and a surrounding coating that does not contain materials from the magneto chemotactic bacteria.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含由趋磁细菌合成的纳米粒子的用于医疗或化妆品应用的无热原性制剂
本专利技术涉及细菌来源的、改性的、可用于医学或化妆品中的合成纳米粒子。
技术介绍
趋磁细菌合成称为磁小体的氧化铁纳米粒子，其具有突出的性质，一方面是由于存在直径通常大约为20nm至120nm的大尺寸的结晶矿物中心部分，从而达成有利的亚铁磁性质，另一方面是由于它们以链布置，从而防止磁小体聚集。与由化学合成产生的纳米粒子相比，这些细菌来源的纳米粒子显示出有利的磁性性质。例如，对于同等铁浓度，当将其暴露于交变磁场的施加时，从趋磁细菌提取的磁小体链的悬浮液比通常用于磁性热疗的化学纳米粒子，例如化学超顺磁性氧化铁纳米粒子(SPION)和化学亚铁磁性氧化铁纳米粒子(FION)产生更多的热量。当将这种悬浮液施用于异种移植在小鼠皮肤下的乳癌肿瘤并暴露于交变磁场的数次施加时，其诱导抗肿瘤活性(Alphandéry等人，AcsNano，第5卷，第6279页(2011))。另外，对于同等铁浓度，此抗肿瘤活性大于用SPION或FION观察到的活性。然而，这些磁小体链来自革兰氏阴性细菌，因此在一些情况下可能具有高内毒素浓度以及难以精确表征的生物材料。因此，本专利技术旨在提供一种能够克服这些问题的磁小体产生方法。
技术实现思路
本专利技术起因于专利技术人意想不到的证实，即磁小体的天然周围涂层可以用另一种涂层代替，以产生可用于健康、诊断和/或化妆品的无热原性的合成纳米粒子。因此，本专利技术涉及一种包含至少一种合成纳米粒子的制剂，其中所述纳米粒子包含：-由活生物体合成的主要包含氧化铁的结晶矿物中心部分，以及-不包含源自所述活生物体的材料的周围涂层。本专利技术的制剂可以包含至少1、2、3、5、10、100、103、104、105、106、107、108、109个合成纳米粒子，所述合成纳米粒子包含在1μm3、1mm3或1dm3的体积中。其可以是优选包含在液体介质中的合成纳米粒子的悬浮液，或者它可以是包含在液体、固体或气体介质中的合成纳米粒子的组装物。本专利技术还涉及主要包含由活生物体合成的氧化铁并且不包含任何涂层的结晶中心部分。合成纳米粒子是这样的一种粒子：其尺寸为在至少一个维度上小于10、5、2、5或1μm，优选小于750nm、500nm、400nm或300nm，最优选小于200nm或100nm；优选处于固态；并且其尺寸特别地是可通过透射电子显微镜检查(TEM)测量的。词语“合成的”表示纳米粒子使用至少一个涉及人的步骤来制造，特别是使用生物或化学方法来制造。本专利技术的合成纳米粒子可以具有至少一种磁性性质，例如：-为抗磁性的、超顺磁性的，优选亚铁磁性的或铁磁性的，-具有至少一个磁畴，-具有至少一个非零磁矩，-在高于0K、10K、100K、273K、310K、373K或1000K的温度下具有大于0.5Oe、1Oe、10Oe、100Oe或1000Oe的矫顽力，或者-在高于0K、10K、100K、273K、310K、373K或1000K的温度下，剩余磁化强度和饱和磁化强度之间的比率大于0.01、0.1、0.2、0.5、0.7、0.9、0.95或0.99，这些性质优选是由于其中心部分的性质。本专利技术的合成纳米粒子优选是具有单个磁畴的纳米粒子，与具有几个磁畴的纳米粒子相比，其可以达成更好的磁性性质。本专利技术的合成纳米粒子优选是亚铁磁性或铁磁性纳米粒子，特别是磁矩在生理温度下是热稳定的和/或尺寸大于1nm、2nm、5nm、10nm、15nm、20nm、25nm、30nm、35nm、40nm、45nm、50nm、55nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、150nm、200nm、500nm或1000nm的纳米粒子。本专利技术的合成纳米粒子可以是超顺磁性纳米粒子，特别是磁矩在生理温度下是热不稳定的和/或尺寸小于1nm、2nm、5nm、10nm、15nm、20nm、25nm、30nm、35nm、40nm、45nm、50nm、55nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、150nm、200nm、500nm或1000nm的纳米粒子。本专利技术的合成纳米粒子的平均直径可以使用透射电子显微镜检查(TEM)或者借助动态或非动态光散射法来测量。所述合成纳米粒子的中心部分主要包含氧化铁，即至少10％或25％，优选至少50％、75％、95％、97％、99％、99.5％或99.9％的氧化铁。该氧化铁百分比特别对应于中心部分的氧化铁中所包含的原子数除以合成纳米粒子的氧化铁中所包含的原子数，或者对应于中心部分中所包含的氧化铁的质量除以合成纳米粒子中所包含的氧化铁的质量。优选地，氧化铁是磁赤铁矿、磁铁矿或者介于磁赤铁矿和磁铁矿之间的中间组分。优选地，合成本专利技术的合成纳米粒子的中心部分的活生物体是真核细胞或细菌，更优选是合成磁性纳米粒子的细菌，甚至更优选是趋磁细菌。最优选地，本专利技术的细菌属于趋磁菌株，特别是磁性磁螺菌(Magnetospirillummagneticum)AMB-1、海洋趋磁球菌(Magnetococcusmarinussp.)MC-1、Blakemore磁弧菌(Magnetovirriumblakemorei)MV-1、MV-2和MV-4、趋磁螺菌(Magnetospirillummagnetotacticum)MS-1、格瑞菲斯瓦尔德磁螺菌(Magnetospirillumgryphiswaldense)MSR-1、磁性磁螺菌MGT-1和磁性脱硫弧菌(Desulfovibriomagneticus)RS-1。还将注意到，本专利技术的合成纳米粒子与从趋磁细菌提取的通常以链布置的磁小体不同，区别在于在其涂层中不存在源自趋磁细菌的有机材料。所述涂层优选不包含非变性有机材料。变性在此被定义为生物大分子(例如核酸或蛋白质)损失其通常的三维构象。合成纳米粒子在其涂层中实际上可以包含源自趋磁细菌的变性有机物质。这种变性有机材料可以在旨在纯化纳米粒子的处理，例如化学、热或磁性处理或者这些处理的组合之后出现。在一个实施方案中，涂层包含小于50％、25％、10％或1％的来自趋磁细菌的非变性有机材料，例如脂质、内毒素和/或来自趋磁细菌的非变性蛋白质。该非变性有机材料的百分比特别对应于涂层中所包含的这种材料的质量除以合成纳米粒子的质量。该少量的来自细菌的有机材料可以通过在纯化的中心部分的表面或内部的化学官能团(例如磷酸酯或胺)的质量来表征，其小于1mg、0.1mg、0.01mg、0.001mg、0.0001mg或40ng/1mg中心部分的总铁。该少量的非变性有机材料使得能够以根据有效标准足够低水平的热原性来产生合成纳米粒子的悬浮液，特别是允许施用于人或动物。在一个实施方案中，本专利技术的制剂包含至少2个、5个、10个、20个、30个、50个、100个、150个、200个、500个、10000个、50000个或100000个通过连接材料彼此接合的合成纳米粒子。连接材料可以具有以下性质中的至少一个：i)至少部分地由与合成纳米粒子的涂层相同的材料制成，ii)在小于或大于1mm、100μm、10μm、1μm、100nm、50nm、40nm、30nm、20nm、10nm、5nm、2nm或1nm的距离上，将至少两个合成纳米粒子连接在一起本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含至少一种合成纳米粒子的制剂，其中所述纳米粒子包含：‑由活生物体合成的主要包含氧化铁的结晶矿物中心部分，以及‑周围涂层，其不包含源自所述活生物体的材料。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.17 FR 15012671.一种包含至少一种合成纳米粒子的制剂，其中所述纳米粒子包含：-由活生物体合成的主要包含氧化铁的结晶矿物中心部分，以及-周围涂层，其不包含源自所述活生物体的材料。2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述活生物体是细菌。3.根据权利要求1或2所述的制剂，其中所述中心部分包含磁赤铁矿和/或磁铁矿。4.根据权利要求1至3中任一项所述的制剂，其中所述合成纳米粒子是无热原性的。5.根据权利要求1至4中任一项所述的制剂，其中所述合成纳米粒子包含内毒素量，所述内毒素量符合适用于医疗装置、药物或化妆品的至少一种有效的质量或监管标准，特别是符合ISO质量标准或现行药典。6.根据权利要求1至5中任一项所述的制剂，其中所述纳米粒子的所述周围涂层使得所述纳米粒子能够以链布置，所述链在于至少两个合成纳米粒子具有以所述链的延伸方向取向的结晶轴。7.根据权利要求1至6中任一项所述的制剂，其中所述涂层包含至少一种能够与所述合成纳米粒子的所述中心部分建立弱相互作用或共价键的化合物。8.根据权利要求1至7中任一项所述的制剂，其中所述涂层包含至少一种能够与所述中心部分的Fe2+或Fe3+离子、羟基OH-、氧化物O2-、晶体缺陷建立相互作用或键的化合物。9.根据权利要求1至8中任一项所述的制剂，其中所述涂层包含碳化合物。10.根据权利要求1至9中任一项所述的制剂，其中所述涂层包含至少一种选自由以下组成的组的化合物：螯合剂、两亲性分子、极化或带电聚合物、金属或硅的氧化物、金属或硅的氢氧化物、酸、这些化合物的酸性、碱性、氧化的、还原的、中性的、带正电的、带负电的衍生物，以及这些化合物或衍生物中的几种的组合。...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·阿尔方德里，M·迪朗迪比耶夫，
申请(专利权)人：纳米细菌公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR