使用抗CD33抗体的方法技术

本公开一般涉及与CD33蛋白例如人CD33或哺乳动物CD33内的一个或多个表位特异性结合并且具有改善的和/或增强的功能特性的抗体例如单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、抗体片段等。本公开还涉及通过施用此类抗体来治疗个体的疾病或损伤和/或延缓个体的疾病或损伤的进展的方法。展的方法。展的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用抗CD33抗体的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年12月12日提交的美国临时申请号62/947,455 的权益，所述专利以引用方式整体并入本文。
[0003]ASCII文本文件上的序列表的提交
[0004]ASCII文本文件上的以下提交的内容以引用方式整体并入本文：计算机可读形式(CRF)的序列表(文件名：735022003340SEQLIST.TX T，记录日期：2020年12月9日，大小：180KB)。


[0005]本公开涉及抗CD33抗体，以及此类抗体的治疗性用途。

技术介绍

[0006]骨髓细胞表面抗原CD33前体(CD33)也称为Siglec
‑
3，是在免疫和造血细胞(包括未成熟和成熟的骨髓细胞、树突状细胞和小胶质细胞)上表达的1型免疫球蛋白样跨膜蛋白。(Crocker等人(2007)NatRev Immunol.7:255
–
266；McMillan和Crocker(2008)Carbohydr Res. 343:2050
–
2056；Von Gunten和Bochner(2008)Ann NY Acad Sci. 1143:61
–
82；Handgretinger等人(1993)Immunol Lett.37:223
–
228；和 Hern
á
ndez
‑
Caselles等人(2006)J Leukoc Biol.79:46
–
58)。CD33含有 Ig样C2型(免疫球蛋白样)细胞外结构域和Ig样V型(免疫球蛋白样) 细胞外结构域，以及它的细胞中结构域中的两个ITIM样基序。已经鉴定了CD33的三种替代性剪接形式(同种型)，包括称为CD33M的较高分子量变体和缺乏Ig样V型结构域(配体结合位点)和二硫键连接的V结构域和C结构域的较小同种型CD33m。
[0007]对扩展队列(例如，数千个个体)执行的全基因组关联研究(GWAS) 已经鉴定了CD33中的单核苷酸多态性(SNP)rs3865444
CC
(AKArs3826656)和rs3865444
AA
作为迟发性阿尔茨海默病(Alzheimer
’
sdisease，AD)风险的遗传调节剂。另外，表现出全长CD33的表达减少超过25％的2459419
TT
等位基因的携带者以及rs12459419
CT
等位基因的携带者显示出阿尔茨海默病风险降低(Malik M.等人(2015) Human Molecular Genetics,1
–
14)。这表明CD33的表达或功能性降低可能对阿尔茨海默病和癌症有益。
[0008]因此，需要治疗性抗CD33抗体来治疗与不期望的CD33活性相关的疾病、病症和疾患。
[0009]靶向CD33的新型治疗性抗体是一种治疗与CD33活性相关的疾病(诸如阿尔茨海默病)的解决方案。全身施用的单克隆抗体通常表现出双相药代动力学特征，首先分布相对较快，然后消除较慢(Ovacik,M 和Lin,L,(2018)Clin Transl Sci 11,540
‑
552)。全身施用的抗体的循环通常局限于脉管系统和间隙空间(Ovacik,M和Lin,L,(2018)ClinTransl Sci 11,540
‑
552)。这是因为它们的大小、极性、再循环和清除动力学，以及在人中经常为11天
‑
30天的通常相对较长的半衰期 (Ovacik,M和Lin,L,(2018)Clin Transl Sci 11,540
‑
552)。
[0010]单克隆抗体的施用对治疗性用途提出了挑战。单克隆抗体的口服生物利用度有限，因此它们通常静脉内、皮下或肌肉内施用(Ovacik,M 和Lin,L,(2018)Clin Transl Sci 11,540
‑
552)。对于患有神经退化性疾病(诸如阿尔茨海默病)的患者，静脉内施用尤其特别挑战性。这些疾病长时间段地影响患者，并且因此需要在多年的过程中定期治疗。由于无法在家中进行静脉内施用，因此必须定期将患者运送到输液中心，这对患者和护理人员都是一种负担。最后，这些疾病的记忆力减退、情绪波动、攻击性和其他行为症状使患者难以依从。
[0011]因此，还需要鉴定以适当剂量和频率施用抗CD33抗体来治疗疾病或损伤(诸如阿尔茨海默病)和/或延缓疾病或损伤(诸如阿尔茨海默病)的进展，同时促进患者依从性的方法。
[0012]本文所引用的所有参考文献(包括专利、专利申请和公布)均特此以引用方式整体并入。

技术实现思路

[0013]在一个方面，本文提供了一种治疗个体的疾病或损伤和/或延缓个体的疾病或损伤的进展的方法，其包括以至少约1.6mg/kg的剂量向个体静脉内施用抗CD33抗体，其中抗体约每十二周一次或更频繁地施用；并且其中抗体包括：重链可变区，所述重链可变区包有包括氨基酸序列GYTFTDYNLH(SEQ ID NO:105)的HVR
‑
H1、包括氨基酸序列FIYPSNRITG(SEQ ID NO:119)的HVR
‑
H2和包括氨基酸序列 SDVDYFDY(SEQ ID NO:122)的HVR
‑
H3；以及轻链可变区，所述轻链可变区包括有包括氨基酸序列RASQSVSTSTYSYMH(SEQ IDNO:127)的HVR
‑
L1、包括氨基酸序列YASNLES(SEQ ID NO:135) 的HVR
‑
L2和包括氨基酸序列QHSWEIPLT(SEQ ID NO:146)的 HVR
‑
L3。在一些实施方案中，抗CD33抗体以约1.6mg/kg至约15 mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，抗CD33抗体以约1.6mg/kg、约5mg/kg、约7.5mg/kg、约10mg/kg或约15mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，抗CD33抗体每两周施用一次、每四周施用一次、每五周施用一次、每六周施用一次、每七周施用一次、每八周施用一次、每九周施用一次、每十周施用一次、每十一周施用一次或每十二周施用一次。在一些实施方案中，抗CD33抗体以约1.6mg/kg的剂量每两周施用一次。在一些实施方案中，抗CD33抗体以约1.6mg/kg 的剂量每四周施用一次。在一些实施方案中，抗CD33抗体以约15 mg/kg的剂量每四周施用一次。在一些实施方案中，抗CD33抗体以约15mg/kg的剂量每五周施用一次。在一些实施方案中，抗CD33 抗体以约15mg/kg的剂量每六周施用一次。在一些实施方案中，抗CD33抗体以约15mg/kg的剂量每七周施用一次。在一些实施方案中，抗CD33抗体以约15mg/kg的剂量每八周施用一次。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗个体的疾病或损伤和/或延缓个体的疾病或损伤的进展的方法，其包括以至少约1.6mg/kg的剂量向所述个体静脉内施用抗CD33抗体，其中所述抗体约每十二周施用一次或更频繁地施用；并且其中所述抗体包含：重链可变区，所述重链可变区包含含有氨基酸序列GYTFTDYNLH(SEQ ID NO:105)的HVR
‑
H1、含有氨基酸序列FIYPSNRITG(SEQ ID NO:119)的HVR
‑
H2和含有氨基酸序列SDVDYFDY(SEQ ID NO:122)的HVR
‑
H3；以及轻链可变区，所述轻链可变区包含含有氨基酸序列RASQSVSTSTYSYMH(SEQ ID NO:127)的HVR
‑
L1、含有氨基酸序列YASNLES(SEQ ID NO:135)的HVR
‑
L2和含有氨基酸序列QHSWEIPLT(SEQ ID NO:146)的HVR
‑
L3。2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗CD33抗体以约1.6mg/kg至约15mg/kg的剂量施用。3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述抗CD33抗体以约1.6mg/kg、约5mg/kg、约7.5mg/kg、约10mg/kg或约15mg/kg的剂量施用。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述抗CD33抗体每两周施用一次、每四周施用一次、每五周施用一次、每六周施用一次、每七周施用一次、每八周施用一次、每九周施用一次、每十周施用一次、每十一周施用一次或每十二周施用一次。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述抗CD33抗体以约1.6mg/kg的剂量每两周施用一次。6.如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述抗CD33抗体以约1.6mg/kg的剂量每四周施用一次。7.如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述抗CD33抗体以约15mg/kg的剂量每四周施用一次。8.如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述抗CD33抗体以约15mg/kg的剂量每五周施用一次。9.如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述抗CD33抗体以约15mg/kg的剂量每六周施用一次。10.如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述抗CD33抗体以约15mg/kg的剂量每七周施用一次。11.如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述抗CD33抗体以约15mg/kg的剂量每八周施用一次。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的方法，其中与施用所述抗CD33抗体之前的CD33的细胞表面水平相比，CD33的细胞表面水平降低至少约70％。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的方法，其中与施用所述抗CD33抗体之前的CD33的细胞表面水平相比，CD33的细胞表面水平降低至少约80％。14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的方法，其中与施用所述抗CD33抗体之前的CD33的细胞表面水平相比，CD33的细胞表面水平降低至少约85％。15.如权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中与施用所述抗CD33抗体之前的CD33的细胞表面水平相比，CD33的细胞表面水平降低至少约90％。16.如权利要求12
‑
15中任一项所述的方法，其中在施用所述抗CD33抗体之后，CD33的
细胞表面水平的降低存在至少约12天。17.如权利要求12
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：艾利妥，
类型：发明
国别省市：