组合抗HLA‑DR抗体或抗TROP‑2抗体与微管抑制剂、PARP抑制剂、布鲁顿激酶抑制剂或磷酸肌醇3‑激酶抑制剂使癌症治疗结果显著改善制造技术

本发明专利技术涉及用诸如微管抑制剂、PARP抑制剂、布鲁顿激酶抑制剂或PI3K抑制剂的药物与针对HLA‑DR或Trop‑2的抗体或免疫缀合物进行的组合疗法。当使用免疫缀合物时，它们优选地并有SN‑38或pro‑2PDOX。免疫缀合物可以介于1 mg/kg与18 mg/kg之间，优选是4、6、8、9、10、12、16或18 mg/kg，更优选是8或10 mg/kg的剂量施用。组合疗法可使实体肿瘤尺寸降低，降低或消除转移，并且有效治疗对标准疗法诸如放射疗法、化学疗法或免疫疗法具有抗性的癌症。优选地，组合疗法对抑制肿瘤生长具有累加作用。最优选地，组合疗法对抑制肿瘤生长具有协同作用。

\u7ec4\u5408\u6297HLA\u2011DR\u6297\u4f53\u6216\u6297TROP\u20112\u6297\u4f53\u4e0e\u5fae\u7ba1\u6291\u5236\u5242\u3001PARP\u6291\u5236\u5242\u3001\u5e03\u9c81\u987f\u6fc0\u9176\u6291\u5236\u5242\u6216\u78f7\u9178\u808c\u91873\u2011\u6fc0\u9176\u6291\u5236\u5242\u4f7f\u764c\u75c7\u6cbb\u7597\u7ed3\u679c\u663e\u8457\u6539\u5584

The present invention relates to a combination therapy with drugs such as microtubule inhibitor and PARP inhibitor, Bruton kinase inhibitors or inhibitors of PI3K and HLA in DR or Trop 2 antibodies or immune conjugates. When using immune conjugates, which preferably with SN 38 or pro 2PDOX. Immune conjugates can be between 1 and 18 mg/kg between mg/kg, preferably 4, 6, 8, 9, 10, 12, 16 or 18 mg/kg, more preferably 8 or 10 dose administration of mg/kg. Combinatorial therapy can reduce the size of solid tumors, reduce or eliminate metastasis, and effectively treat cancer that is resistant to standard therapies such as radiotherapy, chemotherapy or immunotherapy. Preferably, combination therapy has a cumulative effect on tumor growth inhibition. Most preferably, combination therapy has a synergistic effect on tumor growth inhibition.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组合抗HLA-DR抗体或抗TROP-2抗体与微管抑制剂、PARP抑制剂、布鲁顿激酶抑制剂或磷酸肌醇3-激酶抑制剂使癌症治疗结果显著改善相关申请本申请是2016年3月14日提交的美国专利申请序列号15/069,208的部分连续案。本申请根据35U.S.C.119(e)要求美国临时专利申请62/184,331(2015年6月25日提交)、62/201,361(2015年8月5日提交)、62/250,715(2015年11月4日提交)和62/263,134(2015年12月4日提交)的权益。各优先权申请的整个文本以引用的方式并入本文。序列表本申请含有已通过EFS网以ASCII格式提交，并且据此以引用的方式整体并入本文的序列表。所述ASCII拷贝于2016年6月23日创建，名为IMM365WO1_SL.txt，并且大小是61,031字节。专利技术背景。专利
本专利技术涉及抗TAA抗体或免疫缀合物诸如针对HLA-DR或Trop-2的抗体或免疫缀合物与一种或多种药物组合的治疗用途，其中组合疗法比单独抗体、单独药物或单独药物和抗体的组合作用更加有效。在优选实施方案中，组合展现协同作用。在其它优选实施方案中，适用的药物可为诱导DNA链断裂的药物，诸如澳瑞他汀(auristatin)、卡奇霉素(colicheamicin)、喜树碱(camptothecin)(例如SN-38)或2-吡咯啉基多柔比星(2-pyrrolinodoxorubicine)的前药形式(P2PDox)。诱导DNA链断裂的示例性药物包括但不限于SN-38、P2PDox、拓扑替康(topotecan)、多柔比星(doxorubicin)、依托泊苷(etoposide)、顺铂(cisplatinum)、奥沙利铂(oxaliplatin)或卡铂(carboplatin)。在替代性实施方案中，适用于组合疗法的药物属于微管抑制剂、PARP抑制剂、布鲁顿(Bruton)激酶抑制剂或磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的种类。药物可分开或连同抗体一起施用，或可在施用之前缀合于抗体。在后述情况下，抗体和药物可通过使治疗功效增加的可在细胞内裂解的键加以连接。在其它替代性实施方案中，可使抗体缀合于不同药物(诸如SN-38)以形成免疫缀合物，并且所述免疫缀合物可与微管抑制剂、PARP抑制剂、布鲁顿激酶抑制剂或PI3K抑制剂组合施用。优选地，在使免疫缀合物的治疗作用最优化的特定施用剂量和/或特定施用时程下施用它们。本文公开的就供人治疗使用来说最优化的抗体-药物缀合物(ADC)施用剂量和时程显示不可从动物模型研究进行预测的出乎意料的优越功效，从而允许有效治疗对标准抗癌疗法具有抗性的癌症，所述疗法包括伊立替康(irinotecan)(CPT-11)、紫杉醇(paclitaxel)或诱导DNA链断裂的其它化合物。惊人的是，用抗体-SN38免疫缀合物和微管抑制剂或PARP抑制剂进行的组合疗法显示出乎意料的协同作用。在一特别优选实施方案中，适用的SN-38缀合抗体是抗Trop-2抗体，诸如IMMU-132(萨希珠单抗戈维替康(sacitizumabgovitecan)，也称为hRS7-CL2A-SN-38或IMMU-132)。更优选地，方法适用于治疗三阴性乳腺癌(TNBC)、转移性结肠直肠癌、SCLC或NSCLC以及其它表达Trop-2的癌症。当与类似类别的药物组合时，诸如具有靶向其它癌症相关的抗原(诸如CD19、CD20、CD22、CD66e(CEACAM5)、CD74、HLA-DR、IGF-1R、叶酸受体和以下列出的其它抗原)的抗体的其它SN-38缀合物也可具有协同有效性，或具有至少累加性，而不使剂量限制性毒性增加。在另一优选实施方案中，适用的抗HLA-DR抗体是人源化L243抗体(hL243)。专利技术背景多年来，特异性靶向药物疗法领域中的科学家的一目标已在于使用单克隆抗体(MAb)来将毒性剂特异性递送至人癌。已开发了靶向肿瘤相关的抗原(TAA)的MAb和适合的毒性剂的缀合物，但在对人癌症治疗方面的成效参差不齐，并且实际上在诸如感染性疾病和自体免疫疾病的其它疾病的情况下并无应用。毒性剂最通常是化学治疗药物，但粒子发射性放射性核素或细菌或植物毒素也已缀合于MAb，尤其是对于癌症治疗来说(Sharkey和Goldenberg,CACancerJClin.2006年7月-8月;56(4):226-243)，并且更新近地，有放射免疫缀合物用于对某些感染性疾病的临床前治疗(Dadachova和Casadevall,QJNuclMedMolImaging2006;50(3):193-204)。使用MAb-化学治疗药物缀合物的优势是(a)化学治疗药物自身在结构上是明确确定的；(b)使用极其明确确定的缀合化学，常常在远离MAb的抗原结合区的特定位点处使化学治疗药物连接于MAb蛋白；(c)相比于涉及MAb和细菌或植物毒素的化学缀合物，MAb-化学治疗药物缀合物可更可重现地以及通常以较小免疫原性制备，因此更可经受商业开发和监管核准；以及(d)MAb-化学治疗药物缀合物的全身性毒性比放射性核素MAb缀合物小数个数量级，特别是对于放射敏感性骨髓来说。喜树碱(CPT)和它的衍生物是一类强力抗肿瘤剂。伊立替康(也被称为CPT-11)和拓扑替康是作为核准的癌症治疗剂的CPT类似物(Iyer和Ratain,CancerChemother.Phamacol.42:S31-S43(1998))。CPT通过使拓扑异构酶(topoisomerase)I-DNA复合物稳定以抑制拓扑异构酶I来起作用(Liu等TheCamptothecins:UnfoldingTheirAnticancerPotential,LiehrJ.G.,Giovanella,B.C.和Verschraegen(编),NYAcadSci.,NY922:1-10(2000))。CPT在制备缀合物方面呈现特定问题。一个问题是大多数CPT衍生物不溶于水性缓冲液中。其次，对于进行结构改性以缀合于大分子，CPT提供特定挑战。举例来说，CPT自身仅在环E中含有叔羟基。在CPT的情况下，必须使羟基官能团偶联于适于后续蛋白质缀合的接头；并且在强力CPT衍生物(诸如作为化学治疗性CPT-11的活性代谢物的SN-38)和其它含有C-10-羟基的衍生物(诸如拓扑替康和10-羟基-CPT)中，在C-10位置处存在酚羟基使必要C-20-羟基衍生复杂化。第三，喜树碱的E环的δ-内酯部分在生理条件下的不稳定性导致抗肿瘤效能极大降低。因此，进行缀合方案以使它在7或更低的pH下执行以避免内酯开环。然而，具有诸如活性酯的胺反应性基团的双官能CPT的缀合将通常要求pH是8或更大。第四，优选在连接CPT和抗体或其它结合部分的接头/间隔体中并入可在细胞内裂解的部分。存在对更有效制备和施用抗体-药物缀合物诸如抗体-SN-38缀合物的方法，以及用抗体或免疫缀合物和药物诸如微管抑制剂、PARP抑制剂、布鲁顿激酶抑制剂或PI3K抑制剂进行的更有效组合疗法的需要。专利技术概述在优选的实施方案中，本专利技术涉及使用抗HLA-DR抗体或抗Trop-2抗体或其免疫缀合物与选自由微管抑制剂、PARP抑制剂、布鲁本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗癌症的方法，其包括：a) 向患有癌症的人受试者施用结合肿瘤相关的抗原(TAA)的抗体或免疫缀合物；b) 向所述受试者施用至少一种选自由PARP抑制剂、微管抑制剂、布鲁顿激酶抑制剂和PI3K抑制剂组成的组的治疗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.25 US 62/184331;2015.08.05 US 62/201361;201.一种治疗癌症的方法，其包括：a)向患有癌症的人受试者施用结合肿瘤相关的抗原(TAA)的抗体或免疫缀合物；b)向所述受试者施用至少一种选自由PARP抑制剂、微管抑制剂、布鲁顿激酶抑制剂和PI3K抑制剂组成的组的治疗剂。2.如权利要求1所述的方法，其中抗体或免疫缀合物和治疗剂的组合在抑制肿瘤生长方面具有协同作用。3.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体是抗HLA-DR抗体。4.如权利要求3所述的方法，其中所述抗体是人源化L243抗体。5.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫缀合物包含缀合于抗Trop-2抗体的SN-38。6.如权利要求5所述的方法，其中所述抗Trop-2抗体是hRS7。7.如权利要求5所述的方法，其中所述SN-38通过CL2A接头缀合于所述抗Trop-2抗体。8.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫缀合物包含缀合于选自由以下组成的组的药物的抗TAA抗体：SN-38、P2PDox、澳瑞他汀、卡奇霉素、蒽环霉素、喜树碱、紫杉烷、埃博霉素、MMAE、紫杉醇、浆果赤霉素III、拓扑替康、多柔比星、表柔比星、吗啉代多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉基多柔比星、依托泊苷、顺铂、奥沙利铂和卡铂。9.如权利要求1所述的方法，其中所述PARP抑制剂选自由以下组成的组：奥拉帕尼、talazoparib(BMN-673)、瑞卡帕尼、维利帕尼、CEP9722、MK4827、BGB-290、ABT-888、AG014699、BSI-201、CEP-8983和3-氨基苯甲酰胺。10.如权利要求1所述的方法，其中所述PARP抑制剂是奥拉帕尼。11.如权利要求1所述的方法，其中所述微管抑制剂选自由以下组成的组：长春花生物碱、紫杉烷、类美登素、澳瑞他汀、长春新碱、长春花碱、紫杉醇、美坦辛、地美可辛、诺考达唑、埃博霉素、多西他赛、圆皮海绵内酯、秋水仙碱、康普瑞汀、鬼臼毒素、CI-980、苯基阿夕斯丁、斯的甘辛、curacin、2-甲氧基雌二醇、E7010、甲氧基苯磺酰胺、长春瑞滨、长春氟宁、长春地辛、多拉司他汀、海绵抑制素、根霉素、泰丝多汀、大田软海绵素、哈米特林、念珠藻素52、MMAE和甲磺酸艾日布林。12.如权利要求1所述的方法，其中所述微管抑制剂是紫杉醇或甲磺酸艾日布林。13.如权利要求1所述的方法，其中所述布鲁顿激酶抑制剂选自由以下组成的组：依鲁替尼(PCI-32765)、PCI-45292、CC-292(AVL-292)、ONO-4059、GDC-0834、LFM-A13和RN486。14.如权利要求1所述的方法，其中所述布鲁顿激酶抑制剂是依鲁替尼。15.如权利要求1所述的方法，其中所述PI3K抑制剂选自由以下组成的组：艾代拉里斯、渥曼青霉素、脱甲绿胶酶素、哌立福辛、PX-866、IPI-145(duvelisib)、BAY80-6946、BEZ235、RP6530、TGR1202、SF1126、INK1117、GDC-0941、BKM120、XL147、XL765、帕洛米德529、GSK1059615、ZSTK474、PWT33597、IC87114、TG100-115、CAL263、PI-103、GNE477、CUDC-907、AEZS-136和LY294002。16.如权利要求1所述的方法，其中所述PI3K抑制剂是艾代拉里斯。17.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体结合选自由以下组成的组的抗原：Trop-2、CD19、CD20、CD22、CD74、CEACAM5、HLA-DR、IGF-1R和叶酸受体。18.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体选自由以下组成的组：hRS7、hA19、hA20、hLL1、hLL2、hMN-14、hL243、hPAM4、hIMMU31、hMu-9、hMN-15、hMN-3和hR1。19.如权利要求1所述的方法，其中所述TAA选自由以下组成的组：碳酸酐酶IX、α-胎蛋白(AFP)、α-辅肌动蛋白-4、ART-4、B7、Ba733、BAGE、BrE3抗原、CA125、CAMEL、CAP-1、CASP-8/m、CCL19、CCL21、CD1、CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD11A、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD29、CD30、CD32b、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD46、CD52、CD54、CD55、CD59、CD64、CD66a-e、CD67、CD70、CD70L、CD74、CD79a、CD80、CD83、CD95、CD126、CD132、CD133、CD138、CD147、CD154、CDC27、CDK-4/m、CDKN2A、CTLA-4、CXCR4、CXCR7、CXCL12、HIF-1α、结肠特异性抗原p(CSAp)、CEA(CEACAM5)、CEACAM6、c-Met、DAM、EGFR、EGFRvIII、EGP-1(Trop-2)、EGP-2、ELF2-M、Ep-CAM、纤维母细胞生长因子(FGF)、Flt-1、Flt-3、叶酸受体、G250抗原、GAGE、gp100、GRO-β、HLA-DR、HM1.24、人绒毛膜促性腺激素(HCG)和它的亚基、HER2/neu、HMGB-1、缺氧诱导性因子(HIF-1)、HSP70-2M、HST-2、Ia、IGF-1R、IFN-γ、IFN-α、IFN-β、IFN-λ、IL-4R、IL-6R、IL-13R、IL-15R、IL-17R、IL-18R、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-15、IL-17、IL-18、IL-23、IL-25、胰岛素样生长因子1(IGF-1)、IGF-1R、KS1-4、Le-Y、LDR/FUT、巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)、MAGE、MAGE-3、MART-1、MART-2、NY-ESO-1、TRAG-3、mCRP、MCP-1、MIP-1A、MIP-1B、MIF、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5ac、MUC13、MUC16、MUM-1/2、MUM-3、NCA66、NCA95、NCA90、...

【专利技术属性】
技术研发人员：DM戈登伯格，TM卡迪洛，
申请(专利权)人：免疫医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US