使用包含抗ERBB3抗体的联合疗法治疗ER+、HER2-、HRG+乳腺癌的方法技术

本文提供了用于在患者中治疗ER+、HER2‑HRG+乳腺癌(例如转移性ER+、HER2‑乳腺癌)的组合物和方法，其通过根据特定的临床剂量方案(即，以特定的剂量和根据特定的服药日程)向所述患者施用抗ErbB3抗体(例如seribantumab)、CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼)和基于内分泌的治疗剂(例如来曲唑或氟维司群)进行。本文还提供了用于在患者中治疗ER+、HER2‑HRG+乳腺癌(例如转移性ER+、HER2‑乳腺癌)的组合物和方法，其通过根据特定的临床剂量方案(即，以特定剂量并根据特定服药日程)向所述患者施用抗ErbB3抗体(例如seribantumab)和基于内分泌的治疗剂(例如来曲唑或氟维司群)进行。

Treatment of ER+, HER2-, HRG+Breast Cancer with Combination Therapy Containing Anti-ERBB3 Antibody

Compositions and methods for the treatment of ER+, HER2 HRG + breast cancer (e.g. metastatic ER+, HER2 breast cancer) in patients are provided. Anti-ErbB3 antibodies (e.g. seribantumab), CDK4/6 inhibitors (e.g. Paboxinil) and endocrine-based therapies are administered to the patients according to a specific clinical dose regimen (i.e., at a specific dose and according to a specific medication schedule). (e.g. letrozole or fluvifloxacin) was administered. Compositions and methods for the treatment of ER+, HER2 HRG + breast cancer (e.g. metastatic ER+, HER2 breast cancer) in patients are also provided by applying anti-ErbB3 antibodies (e.g. seribantumab) and endocrine-based therapies (e.g. letrozole or fluvastatin) to the patients according to a specific clinical dose regimen (i.e., at a specific dose and according to a specific medication schedule).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用包含抗ERBB3抗体的联合疗法治疗ER+、HER2-、HRG+乳腺癌的方法相关申请本申请要求2016年3月15日提交的美国临时申请Nos.62/308,783、2016年6月29日提交的62/356,127和2016年12月7日提交的62/431,242的优先权。上述申请的内容通过引用并入本文。
技术介绍
细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)和密切相关的细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)是哺乳动物有丝分裂的调节因子，其作用是促进DNA合成的开始以准备细胞分裂。CDK4和6的几种选择性抑制剂(“CDK4/6”抑制剂)处于不同的开发阶段，其中一种，帕博西尼目前在美国被批准用于与基于内分泌的治疗剂(来曲唑或氟维司群)联合治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)-阴性晚期或转移性乳腺癌。这些组合非常有效，并且正迅速成为这类患者的护理标准剂。乳腺癌仍然是美国最常见和最致命的癌症之一，仅2014年预计就有232670例新诊断病例和40000例相关死亡病例。其中，最大的分子诊断亚组(～70％)包括患有激素受体阳性(ER+/PR+；ER+/PR-；或ER-/PR+)和HER2阴性(IHC<3+且非FISH阳性)疾病的患者。对于转移性疾病患者，报道的中位生存期为18-36个月。转移性乳腺癌不被认为是可治愈的。然而，随着改进的系统性(systemic)治疗的引入，已经获得了显著的生存改善。所有ER/PR阳性转移性乳腺癌患者的一般治疗目标是延长生存期并改善生活质量。这可以通过外科手术介入和药物治疗(可能的话)来实现。通常最初使用内分泌(抗激素的)药物，并保持直至出现耐药性。这些是优选的，因为它们是有效的且相对无毒，并且它们的使用避免了基于化疗方案的毒性。目前的美国国家综合癌症网络(NCCN)治疗指南指出：“乳腺癌复发或IV期疾病的系统性治疗延长了生存期并提高了生活质量但不具有治愈性。因此，优选的是与最小毒性相关的治疗。”对于患有转移性疾病的ER/PR阳性乳腺癌患者，存在几种一线内分泌治疗方案。在本上下文中使用时，术语“一线”表示转移性疾病出现后的第一线治疗，即使患者先前已经按转移前设定进行了治疗。在转移性设定中，氟维司群或芳香酶抑制剂(AI，例如来曲唑)通常优选作为一线治疗的单一药剂。氟维司群是选择性雌激素受体下调剂(SERD)，并且被指明用于在抗雌激素治疗后疾病进展的绝经后患者中治疗激素受体阳性转移性乳腺癌。芳香酶抑制剂阻断了雌激素合成的关键步骤。对于未经内分泌治疗(在辅助治疗结束后进展超过12个月)或再发生转移性乳腺癌的转移性乳腺癌的绝经后患者，治疗选项包括AI加帕博西尼或者使用氟维司群或AI的单药治疗。帕博西尼(以前称PD0332991)是一种细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)的抑制剂。帕博西尼加来曲唑于2015年获得美国食品药品管理局(FDA)加速批准作为治疗转移性ER-阳性人表皮生长因子受体2(HER2)-阴性乳腺癌的一线治疗剂。用来曲唑加帕博西尼的治疗导致联合应用中的无进展生存期(PFS)统计学意义上显著增加。总体存活率似乎也利于联合应用，但没有达到统计学意义。仍然存在使用AI依西美坦(其是最常用的药物之一)和SERD氟维司群(其是另一种既定选项)在转移性设定中有限的二线和超出内分泌治疗的选项。在这种情况下，对内分泌治疗的先天性和获得性耐药性造成了重大的治疗挑战，因为只有那些对内分泌治疗持续敏感的患者才能以较好的生活质量长期存活。不幸的是，许多患者对内分泌治疗产生耐药性，有时导致治疗持续时间非常短，加速了对开始实施细胞毒性的化疗的需要。与用于治疗癌症的其他激酶抑制剂一样，CDK4/6抑制剂的有效使用受到耐药性的限制，在某些情况下预先存在且在大多数情况下在治疗一段时间后发生。因此，用于治疗对CDK4/6抑制剂治疗有耐药性的患者的低毒性方法的需求是存在的。本公开解决了针对预防或消除耐药性的无毒疗法的需求并提供额外的益处，所述耐药性针对内分泌和CDK抑制疗法。附图说明图1.调节蛋白mRNA在人ER阳性、HER2阴性乳腺癌肿瘤中普遍存在。(A)从TCGA数据库中提取的ER阳性、HER2阴性乳腺癌肿瘤的HRGmRNA的表达。(B)使用HRGRNA-ISH测定法测量具有ER阳性、HER2阴性乳腺癌的197个患者肿瘤样品中HRGmRNA的表达，其中两种方法均发现约45％的样品表达HRGmRNA。图2.HRG促进ER阳性、HER2阴性乳腺癌细胞系的增殖。用HRG刺激MCF7、T47D和HCC1428细胞6天并通过CTG测定法测量增殖。图3.HRG增强了氟维司群在ER阳性、HER2阴性乳腺癌细胞系中的活性，并且seribantumab恢复了氟维司群的活性。用雌二醇、氟维司群、氟维司群与雌二醇、或者氟维司群和雌二醇加seribantumab处理MCF7和T47D细胞6天，并通过CTG测定法测量增殖。图4.HRG抑制ER阳性、HER2阴性MCF7乳腺癌细胞系中的CDK抑制剂的活性，并且seribantumab恢复敏感性。(A)单用帕博西尼、HRG或者与seribantumab联合处理MCF7细胞。(B)单用abemaciclib、HRG或者与seribantumab联合处理MCF7细胞。(C)单用帕博西尼、HRG或者与seribantumab联合处理MCF7细胞。处理细胞6天，通过CTG测定法测量增殖。图5.HRG抑制ER阳性、HER2阴性ZR75-1乳腺癌细胞系中CDK抑制剂的活性，并且seribantumab恢复敏感性。(A)单用帕博西尼、HRG或者与seribantumab联合处理ZR75-1细胞。(B)单用abemaciclib、HRG或者与seribantumab联合处理ZR75-1细胞。(C)单用瑞博西尼、HRG或者与seribantumab联合处理ZR75-1细胞。处理细胞6天，通过CTG测定法测量增殖。图6.HRG在ER阳性、HER2阴性MCF7乳腺癌细胞系中抑制CDK4/6抑制剂与氟维司群联合的活性，并且seribantumab恢复敏感性。(A)用帕博西尼、HRG、氟维司群和seribantumab的联合处理MCF7细胞。(B)用abemaciclib、HRG、氟维司群和seribantumab的联合处理MCF7细胞。(C)用瑞博西尼、HRG、氟维司群和seribantumab的联合处理MCF7细胞。处理细胞6天，通过CTG测定法测量增殖。图7.HRG在ER阳性、HER2阴性MCF7乳腺癌细胞系中抑制CDK4/6抑制剂与他莫昔芬联合的活性，并且seribantumab恢复敏感性。(A)用帕博西尼、HRG、他莫昔芬和seribantumab的联合处理MCF7细胞。(B)用abemaciclib、HRG、他莫昔芬和seribantumab的联合处理MCF7细胞。(C)用瑞博西尼，HRG、他莫昔芬和seribantumab的联合处理MCF7细胞。处理细胞6天，通过CTG测定法测量增殖。图8.HRG激活MCF7乳腺癌细胞中的CDK2，而seribantumab阻断HRG在CDK2活化上的激活作用。图9.氟维司群抑制MCF7细胞中的CDK2活化，而HRG可以在氟维司本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗患有转移性ER+、HER2‑HRG+乳腺癌的患者的方法，所述方法包括向所述患者同时施用：I)每天一次口服一个帕博西尼125mg胶囊，持续21天，然后停止治疗7天，以组成28天的完整周期；II)a)或b)，其中a)是来曲唑，在贯穿所述28天的周期内持续每天给药一次2.5mg，且b)是氟维司群，以500mg剂量在第1天、第15天、第29天施用且此后每月一次施用；以及III)seribantumab，以每两周3g剂量通过静脉输液。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.15 US 62/308,783;2016.06.29 US 62/356,127;1.一种治疗患有转移性ER+、HER2-HRG+乳腺癌的患者的方法，所述方法包括向所述患者同时施用：I)每天一次口服一个帕博西尼125mg胶囊，持续21天，然后停止治疗7天，以组成28天的完整周期；II)a)或b)，其中a)是来曲唑，在贯穿所述28天的周期内持续每天给药一次2.5mg，且b)是氟维司群，以500mg剂量在第1天、第15天、第29天施用且此后每月一次施用；以及III)seribantumab，以每两周3g剂量通过静脉输液。2.根据权利要求1所述的方法，其中如果在治疗前从所述患者的肿瘤的生物样品中测量到调节蛋白RNA原位杂交(RNA-ISH)的分数为1+或更高，则所述患者被鉴定为HRG+。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中治疗导致所述患者表现出稳定性疾病、部分响应或完全响应。4.一种治疗患有转移性ER+、HER2-HRG+乳腺癌的患者的方法，所述患者先前已经用帕博西尼和激素治疗剂治疗，并且其癌症在该治疗后已有进展，所述方法包括向所述患者同时施用：I)每天一次口服一个帕博西尼125mg胶囊，持续21天，然后停止治疗7天，以组成28天的完整周期；II)a)或b)，其中a)是来曲唑，在贯穿所述28天的周期内持续每天给药一次2.5mg，且b)是氟维司群，以500mg剂量在第1天、第15天、第29天施用且此后每月一次施用，且其中如果所述患者先前已经用氟维司群治疗，则对所述患者施用a)，且如果所述患者先前已经用来曲唑治疗，则对...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·齐拜雷，G·J·费恩，H·张，
申请(专利权)人：梅里麦克制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US