流行性感冒抗体分子制剂制造技术

这里公开的内容涉及肽试剂的制剂，例如，抗体及其抗原‑结合片段，所述肽试剂能够结合流行性感冒病毒的血球凝集素蛋白，这里公开的内容还涉及所述制剂的使用方法。

Molecular preparation of influenza antibody

The contents disclosed herein relate to preparations of peptide reagents, such as antibodies and their antigen-binding fragments, which can bind to hemagglutinin proteins of influenza virus. The contents disclosed herein also relate to the use of the preparations.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】流行性感冒抗体分子制剂相关申请的交叉引用本申请要求2016年2月24日递交的美国临时申请系列号62/299,162的优先权在先申请所公开的内容通过引证在此并入本文。序列表本申请包含一个序列表，该序列表以ASCII格式电子递交并通过引证在此并入本文。所述ASCII拷贝是于2017年2月20日创建的，名为P2029-7011WO_SL.TXT，大小为193,913字节。
技术介绍
流行性感冒是由正粘性病毒家族的RNA病毒(流行性感冒病毒)引起的传染性疾病。根据核心蛋白质，流行性感冒病毒被分成三种种类，A、B和C，这三种种类进一步被分成各个亚类，由病毒封套糖蛋白血细胞凝集素(HA)和神经氨糖酸苷酶(NA)所确定。A型流行性感冒病毒感染大范围的哺乳动物和禽类，而B型和C型感染主要局限于人。这里只关心类型A和B造成的人类疾病。流行性感冒病毒的高突变率和遗传病毒基因重组使血球凝集素(HA)和神经氨糖酸苷酶(NA)抗原之间差别很大。造成小差异的低等点突变(“抗原性漂移”)相对经常发生。抗原性漂移能够使病毒避开免疫识别，造成两次流行性感冒爆发年之间流行性感冒的重复爆发。在血细胞凝集抗原中的大差异(“抗原性转变”)是由于不同A型流行性感冒亚类遗传物质的病毒基因重组造成的。抗原性转变很少会产生新的流行性菌株，通常通过动物和人亚类之间的病毒基因重组发生，例如，在同时感染的猪之间。A型流行性感冒在季节性流行性疾病传播时广泛传播，每年会导致250,000到500,000人死亡，并且，在一些流行的年份中，导致高达百万人死亡。在1979年到2001年之间，每年平均有41,400人死于流行性感冒。
技术实现思路
这里所公开的内容基于，至少部分的基于发现了人抗血球凝集素(HA)抗体，所述人抗血球凝集素(HA)抗体包括这里所公开的功能特性和结构特性，例如，能够结合流行性感冒病毒上保守区域或者抗原决定簇的抗体及其应用。因此，这里公开的内容的特点在于能够结合流行性感冒病毒血球凝集素(HA)的结合试剂，例如，抗体分子，或者制剂，或者其分离的制剂。在一个实施方案中，结合试剂(例如，抗体分子)是广谱的，并且能够结合超过一个血球凝集素(HA)，例如，来自A型流行性感冒病毒组1或者组2菌株的血球凝集素(HA)和/或一种或者一种以上B型流感病毒菌株。因此，在一些实施方案中，这里公开的结合试剂(例如，抗体分子)的特点在于可以治疗或者预防组1流行性感冒病毒感染和组2流行性感冒病毒感染。在其他实施方案中，这里公开的结合试剂(例如，抗体分子)的特点在于可以治疗或者预防A型流行性感冒病毒感染和B型流行性感冒病毒感染。所述结合试剂(例如，抗体分子)与这里公开的抗体或可变区域具有高度的结构相似性，从而具有这里公开的抗体所具有的功能特征。在实施方案中，所述结构相似性可以依据三维结构或者线性氨基酸序列，或者二者都依据。在一个方面，这里公开的特点在于一种制剂，例如，药物制剂，所述制剂包括这里所公开的抗-HA抗体分子，例如，包括Ab004的一个、两个或者三个重链(HC)CDR和/或一个、两个或者三个轻链(LC)CDR，一种缓冲剂和一种张力剂。在一个实施方案中，抗体分子存在的浓度大约为5毫克/毫升到大约150毫克/毫升，例如，大约为10毫克/毫升到大约100毫克/毫升、大约为15毫克/毫升到大约75毫克/毫升，大约为20毫克/毫升到大约60毫克/毫升，大约为20毫克/毫升到大约50毫克/毫升、大约为20毫克/毫升到大约30毫克/毫升、大约为15毫克/毫升到大约25毫克/毫升、大约为25毫克/毫升到大约35毫克/毫升、大约为25毫克/毫升到大约50毫克/毫升、大约为5毫克/毫升到大约20毫克/毫升、大约为8毫克/毫升到大约16毫克/毫升、大约为5毫克/毫升到大约50毫克/毫升、大约为50毫克/毫升到大约100毫克/毫升、大约为40毫克/毫升到大约110毫克/毫升、大约为100毫克/毫升到大约150毫克/毫升、大约为5毫克/毫升到大约25毫克/毫升、大约为10毫克/毫升到大约30毫克/毫升、大约为20毫克/毫升到大约40毫克/毫升、大约为30毫克/毫升到大约50毫克/毫升、大约为40毫克/毫升到大约60毫克/毫升、大约为50毫克/毫升到大约70毫克/毫升、大约为60毫克/毫升到大约80毫克/毫升、大约为70毫克/毫升到大约90毫克/毫升、大约为80毫克/毫升到大约100毫克/毫升、大约为90毫克/毫升到大约110毫克/毫升、大约为100毫克/毫升到大约120毫克/毫升，例如，大约150毫克/毫升或者更少、大约100毫克/毫升或者更少、大约50毫克/毫升或者更少、大约25毫克/毫升或者更少、大约20毫克/毫升或者更少、大约16毫克/毫升或者更少、大约10毫克/毫升或者更少、大约8毫克/毫升或者更少、例如，大约5毫克/毫升、大约8毫克/毫升、大约10毫克/毫升、大约15毫克/毫升、大约16毫克/毫升、大约20毫克/毫升、大约25毫克/毫升、大约30毫克/毫升、大约35毫克/毫升、大约40毫克/毫升、大约45毫克/毫升、大约50毫克/毫升、大约60毫克/毫升、大约70毫克/毫升、大约80毫克/毫升、大约90毫克/毫升、大约100毫克/毫升、大约110毫克/毫升、大约120毫克/毫升、大约130毫克/毫升、大约140毫克/毫升、或者大约150毫克/毫升。在一个实施方案中，抗体分子以大约10到大约40毫克/毫升，例如，大约20毫克/毫升到大约30毫克/毫升，例如，大约25毫克/毫升的浓度存在。在一个实施方案中，抗体分子以大约25毫克/毫升的浓度存在。在另一个实施方案中，抗体分子以大约40毫克/毫升到大约60毫克/毫升的浓度存在，例如，大约50毫克/毫升。在一个实施方案中，抗体分子以大约50毫克/毫升的浓度存在。在另一个实施方案中，抗体分子以大约20毫克/毫升到60毫克/毫升，例如，大约20毫克/毫升到50毫克/毫升的浓度存在。在一个实施方案中，抗体分子以大约5到大约10毫克/毫升，例如，大约8毫克/毫升的浓度存在。在一个实施方案中，抗体分子以大约8毫克/毫升的浓度存在。在另一个实施方案中，所述抗体分子以大约10毫克/毫升到大约20毫克/毫升，例如，大约16毫克/毫升的浓度存在。在一个实施方案中，抗体分子以大约16毫克/毫升的浓度存在。在另一个实施方案中，抗体分子以大约5毫克/毫升到大约20毫克/毫升，例如大约8毫克/毫升到16毫克/毫升的浓度存在。在一个实施方案中，抗体分子以大约25毫克/毫升到大约150毫克/毫升，例如，大约50毫克/毫升到100毫克/毫升，例如，大约50毫克/毫升的浓度存在。在一个实施方案中，抗体分子包括一种重链免疫球蛋白可变区片段，所述重链免疫球蛋白可变区片段包括：HCCDR1，包括序列S-Y-A-M-H(SEQIDNO：68)；HCCDR2，包括序列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(SEQIDNO：69)；并且HCCDR3，包括序列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(SEQIDNO：70).在一个实施方案中，抗体分子包括一种轻链免疫球蛋白可变区片段，所述轻链免疫球蛋白可变区片段包括：L本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制剂，包括一种抗‑HA抗体分子、一种缓冲剂和一种张力剂，其中，所述抗体分子包括：(a)一种免疫球蛋白重链可变区(HC)片段，包括：HC CDR1，其包括序列S‑Y‑A‑M‑H(SEQ ID NO:68)；HC CDR2，其包括序列V‑V‑S‑Y‑D‑G‑N‑Y‑K‑Y‑Y‑A‑D‑S‑V‑Q‑G(SEQ ID NO:69)；和HC CDR3，其包括序列D‑S‑R‑L‑R‑S‑L‑L‑Y‑F‑E‑W‑L‑S‑Q‑G‑Y‑F‑N‑P(SEQ ID NO:70)；和(b)一种轻链(LC)免疫球蛋白可变区片段，包括：LC CDR1，其包括序列Q‑S‑I‑T‑F‑D‑Y‑K‑N‑Y‑L‑A(SEQ ID NO:145)；LC CDR2，其包括序列W‑G‑S‑Y‑L‑E‑S(SEQ ID NO:72)；和LC CDR3，其包括序列Q‑Q‑H‑Y‑R‑T‑P‑P‑S(SEQ ID NO:73)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.24 US 62/299,1621.一种制剂，包括一种抗-HA抗体分子、一种缓冲剂和一种张力剂，其中，所述抗体分子包括：(a)一种免疫球蛋白重链可变区(HC)片段，包括：HCCDR1，其包括序列S-Y-A-M-H(SEQIDNO:68)；HCCDR2，其包括序列V-V-S-Y-D-G-N-Y-K-Y-Y-A-D-S-V-Q-G(SEQIDNO:69)；和HCCDR3，其包括序列D-S-R-L-R-S-L-L-Y-F-E-W-L-S-Q-G-Y-F-N-P(SEQIDNO:70)；和(b)一种轻链(LC)免疫球蛋白可变区片段，包括：LCCDR1，其包括序列Q-S-I-T-F-D-Y-K-N-Y-L-A(SEQIDNO:145)；LCCDR2，其包括序列W-G-S-Y-L-E-S(SEQIDNO:72)；和LCCDR3，其包括序列Q-Q-H-Y-R-T-P-P-S(SEQIDNO:73)。2.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述抗体分子以大约5毫克/毫升到大约150毫克/毫升的浓度存在。3.根据权利要求1或者2所述的制剂，其中，所述抗体分子以大约10毫克/毫升到大约40毫克/毫升的浓度存在。4.根据权利要求1-3中任意一项所述的制剂，其中，所述抗体分子以大约20毫克/毫升到大约60毫克/毫升的浓度存在。5.根据权利要求1-4中任意一项所述的制剂，其中，所述抗体分子以大约25毫克/毫升到大约50毫克/毫升的浓度存在，例如，大约25毫克/毫升。6.根据权利要求1-5中任意一项所述的制剂，其中，所述抗体分子以大约50毫克/毫升到大约100毫克/毫升的浓度存在，例如，大约50毫克/毫升。7.根据权利要求1-6中任意一项所述的制剂，其中，所述抗体分子包括一种重链免疫球蛋白可变区片段，其包括SEQIDNO:25或与其相差不超过1、2、3、4或者5个氨基酸的氨基酸序列。8.根据权利要求1-7中任意一项所述的制剂，其中，抗体分子包括一种轻链免疫球蛋白可变区片段，所述轻链免疫球蛋白可变区片段包括SEQIDNO:52，或与其相差不超过1、2、3、4或者5个氨基酸的氨基酸序列。9.根据权利要求1-8中任意一项所述的制剂，其中，所述抗体分子包括：(a)一种重链免疫球蛋白可变区片段，其包括SEQIDNO:25或与其相差不超过1、2、3、4或者5个氨基酸的氨基酸序列；和(b)一种轻链免疫球蛋白可变区片段，所述轻链免疫球蛋白可变区片段包括SEQIDNO:52，或与其相差不超过1、2、3、4或者5个氨基酸的氨基酸序列。10.根据权利要求1-9中任意一项所述的制剂，其中，所述抗体分子包括包含SEQIDNO:25的重链免疫球蛋白可变区片段或者包含SEQIDNO:52的轻链免疫球蛋白可变区片段。11.根据权利要求1-10中任意一项所述的制剂，其中，所述抗体分子包括包含SEQIDNO:25的重链免疫球蛋白可变区片段并且包含SEQIDNO:52的轻链免疫球蛋白可变区片段。12.根据权利要求1-11中任意一项所述的制剂，其中，所述缓冲剂以大约5mM到大约150mM的浓度存在。13.根据权利要求1-12中任意一项所述的制剂，其中，所述缓冲剂以大约20mM到大约60mM的浓度存在。14.根据权利要求1-13中任意一项所述的制剂，其中，所述缓冲剂以大约40mM的浓度存在。15.根据权利要求1-14中任意一项所述的制剂，其中，所述制剂是柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂或者柠檬酸-磷酸盐缓冲剂。16.根据权利要求1-15中任意一项所述的制剂，其中，所述缓冲剂包括柠檬酸钠磷酸盐。17.根据权利要求1-16中任意一项所述的制剂，其中，所述制剂包括浓度为大约20mM到大约60mM的柠檬酸钠磷酸盐。18.根据权利要求1-17中任意一项所述的制剂，其中，所述制剂包括浓度为大约40mM的柠檬酸钠磷酸盐。19.根据权利要求1-18中任意一项所述的制剂，其中，所述缓冲液提供的pH值为大约5.5到大约7。20.根据权利要求1-19中任意一项所述的制剂，其中，所述缓冲液包括柠檬酸钠并且提供的pH值为大约6到大约6.5。21.根据权利要求1-20中任意一项所述的制剂，其中，所述张力剂以大约10mM到大约500mM的浓度存在。22.根据权利要求1-21中任意一项所述的制剂，其中，所述张力剂以大约50mM到大约200mM的浓度存在。23.根据权利要求1-22中任意一项所述的制剂，其中，所述张力剂以大约150mM的浓度存在。24.根据权利要求1-23中任意一项所述的制剂，其中，所述张力剂包括氯化钠。25.根据权利要求1-24中任意一项所述的制剂，其中，所述张力剂包括氯化钠，并且以大约140到大约160mM的浓度存在。26.根据权利要求1-25中任意一项所述的制剂，其中，所述张力剂提供的张力(渗透力)为大约250mOsm/L到大约350mOsm/L。27.根据权利要求1-26中任意一项所述的制剂，其中，所述张力剂提供的张力(渗透力)为大约280mOsm/L到大约320mOsm/L。28.根据权利要求1-27中任意一项所述的制剂，其中，所述制剂的pH值为大约5.5到大约7。29.根据权利要求1-28中任意一项所述的制剂，其中，所述制剂的pH值为大约6到大约6.5。30.根据权利要求1-29中任意一项所述的制剂，包括:(a)浓度为大约10-40毫克/毫升的抗-HA抗体分子；(b)浓度为20mM到60mM的柠檬酸钠磷酸盐；和(c)浓度为大约75到大约150mM的氯化钠，其中，制剂的pH是大约5.5到大约6.5。31.根据权利要求1-30中任意一项所述的制剂，其中，包括大约25毫克/毫升的抗-HA抗体分子，大约40mM的柠檬酸钠磷酸盐和大约150mM的氯化钠，pH值大约为6。32.根据权利要求1-30中任意一项所述的制剂，进一步包括一种表面活性剂。33.根据权利要求32所述的制剂，其中，所述表面活性剂以大约0.005％到大约0.1％的浓度存在。34.根据权利要求32或者33所述的制剂，其中，所述表面活性剂以大约0.01％到大约0.05％的浓度存在。35.根据权利要求32-34中任意一项所述的制剂，其中，所述表面活性剂以大约0.025％的浓度存在。36.根据权利要求32-35中任意一项所述的制剂，其中，所述表面活性剂是聚山梨醇酯八十(80)。37.根据权利要求32-36中任意一项所述的制剂，其中，所述表面活性剂是聚山梨酸酯80并且以大约0.01％和大约0.05％的浓度存在。38.根据权利要求32-37中任意一项所述的制剂，其中，包括：(a)抗-HA抗体分子，其浓度为大约10到大约40毫克/毫升；(b)柠檬酸钠-磷酸盐，浓度为大约20毫摩尔到大约60毫摩尔；(c)氯化钠，浓度为大约75到大约150毫摩尔；和(d)聚山梨酸酯80，浓度为大约0.01％到大约0.05％，其中制剂的pH值为大约5.5到大约6.5。39.根据权利要求32-38中任意一项所述的制剂，其中，所述制剂包括大约25毫克/毫升的抗-HA抗体分子，大约40毫摩尔的柠檬酸盐-磷酸钠，大约150毫摩尔氯化钠，大约0.025％聚山梨酸酯80，其中，所述制剂的pH值大约为6。40.根据权利要求32-38中任意一项所述的制剂，其中，所述制剂包括大约25毫克/毫升的抗-HA抗体分子，大约40毫摩尔的柠檬酸盐-磷酸钠，大约150毫摩尔氯化钠，大约0.025％聚山梨酸酯80，其中，所述制剂的pH值大约...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·斯隆，徐碧，
申请(专利权)人：威特拉公司，
类型：发明
国别省市：美国,US