用GDF8抑制剂增加力量和功能的方法技术

本公开内容提供了使用GDF‑8抑制剂增加瘦肌肉质量的组合物、试剂盒和方法。在实施方案中，GDF‑8抑制剂为特异性结合GDF‑8的抗体或其抗原结合片段。在实施方案中，方法包括为受试者提供运动方案，以及施用包含有效量的GDF‑8抑制剂的组合物。

A method of increasing strength and function with GDF8 inhibitors

This disclosure provides the use of GDF 8 inhibitors increase compositions, kits and methods of lean muscle mass. In an embodiment, the GDF 8 inhibitor GDF binding specificity 8 antibody or antigen binding fragment. In an embodiment, method includes providing a motion scheme for subjects, and administering a composition comprising an effective amount of GDF 8 inhibitors.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用GDF8抑制剂增加力量和功能的方法相关申请的交叉引用本申请作为PCT国际专利申请于2016年4月15日提交，并要求2015年4月15日提交的美国临时申请第62/147,853号、2015年9月30日提交的美国临时申请第62/234,899号以及2015年12月1日提交的美国临时申请第62/261,528号的优先权。这些申请的公开内容以其整体并入本文。序列表本申请包括作为题为“40848-0055WOU1_SeqList-text”的文本文件呈电子格式的序列表，该序列表创建日期为2016年4月15日并且其具有大小160千字节(KB)。文本文件“40848-0055WOU1_SeqList-text”的内容通过引用并入本文。介绍骨骼肌质量的减少似乎在与衰老、虚弱和某些代谢状况相关的多种紊乱的进展中发挥重要的病理作用。在老年人中，状况诸如肌肉减少症和特定事件诸如髋部骨折可能与总肌肉质量的显著损失直接相关。在老年人群体和年轻人群体两者中，从固定和矫形手术的恢复可能与由过程驱动的肌肉废用(disuse)和萎缩(atrophy)两者相关的急性肌肉损失程度相关。另外，骨骼肌质量的获得或维持可以导致肥胖预防以及代谢改进。肌生成抑制蛋白(myostatin)或生长分化因子8(GDF8)为可溶性TGF-β超家族配体。它为肌肉生长的负调节物，主要在骨骼肌中表达，但已经报道了在其他组织诸如心脏和脂肪中以比在骨骼肌中观察到的水平低约100倍的水平的低表达(McPherronNature387：83，1997，SharmaJ.Cell.Phys.180：1，1999，LeeAnnrev.CellDev.Biol.20：61，2004，AllenPysiol.Rev.88：257，2008，HeinekeCir.121：419，2010)。成熟的肌生成抑制蛋白在物种间为高度保守的，并且肌生成抑制蛋白基因的失活突变导致多种(multiple)物种包括小鼠、牛、狗和人类中的高肌肉(hypermuscular)表型。相反，小鼠中肌生成抑制蛋白的过表达(通过将转染的CHO细胞注射到无胸腺小鼠的大腿或产生横纹肌转基因小鼠)导致体质量由于肌肉纤维尺寸的减小而显著减少(上文引用的McPherron1997，GrobetNat.Genet.17：71，1997，MosherPLOSGenet.3：e79，2007，SchuelkeNEJM350：2682，2004)。虽然肌生成抑制蛋白缺陷型(null)小鼠表型显示肌生成抑制蛋白在发育期间控制肌肉尺寸中的重要性，但在成年肌肉中也可以通过由中和抗体、诱饵受体或其他拮抗剂抑制肌生成抑制蛋白来引发肥大。然而，关于肌生成抑制蛋白抑制剂对心脏组织功能的影响可能提供关于使用这些抑制剂来治疗状况如肌肉减少症和代谢状况的不期望的副作用谱。用GDF8抑制剂增加力量和功能的方法本公开内容提供了方法和用于在如本文描述的方法中使用的制剂。GDF8抑制剂可用于例如与运动组合来增强受试者的瘦肌肉质量。在一些实施方案中，受试者为不具有显著限制受试者参与阻力训练(resistancetraining)的能力的疾病或紊乱的受试者。在实施方案中，疾病或紊乱为其中医师已经建议受试者进行有限的身体活动(physicalactivity)或其中运动被禁忌的疾病或紊乱，诸如不受控制的糖尿病、近期心肌梗死、不稳定的心脏状况(unstablecardiacconditions)、急性心力衰竭、严重心肌炎、不受控制的高血压、需要手术的心脏瓣膜疾病和严重的主动脉瓣狭窄。在实施方案中，用于增加受试者中的瘦体质量的方法包括为受试者提供运动方案，以及施用包含有效量的GDF-8抑制剂的组合物，其中，有效量为至少400mg。在实施方案中，运动方案包括，但不限于，阻力训练、重量训练、瑜伽、有氧运动和普拉提。在实施方案中，GDF8抑制剂为特异性结合GDF8的抗体或抗原结合片段。在实施方案中，抗体或抗原结合片段包含选自由以下组成的组的重链可变区中包含的重链CDR：SEQIDNO：2、SEQIDNO：18、SEQIDNO：34、SEQIDNO：50、SEQIDNO：66、SEQIDNO：82、SEQIDNO：98、SEQIDNO：114、SEQIDNO：130、SEQIDNO：146、SEQIDNO：162、SEQIDNO：178、SEQIDNO：194、SEQIDNO：210、SEQIDNO：226、SEQIDNO：242、SEQIDNO：258、SEQIDNO：274、SEQIDNO：290、SEQIDNO：306、SEQIDNO：360和SEQIDNO：376。在实施方案中，方法还包括抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段包含选自由以下组成的组的轻链可变区中包含的轻链CDR：SEQIDNO：SEQIDNO：10、SEQIDNO：26、SEQIDNO：42、SEQIDNO：58、SEQIDNO：74、SEQIDNO：90、SEQIDNO：106、SEQIDNO：122、SEQIDNO：138、SEQIDNO：154、SEQIDNO：170、SEQIDNO：186、SEQIDNO：202、SEQIDNO：218、SEQIDNO：234、SEQIDNO：250、SEQIDNO：266、SEQIDNO：282、SEQIDNO：298、SEQIDNO：314、SEQIDNO：322、SEQIDNO：368和SEQIDNO：384。在实施方案中，组合物被配制为包含有效量的GDF8抑制剂以增加瘦肌肉质量。在实施方案中，有效量为至少0.1mg/kg至约10gm/kg、1mg/kg至约1gm/kg或10mg/kg至100mg/kg。在实施方案中，组合物至少每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次被施用。在实施方案中，运动方案被遵循至少12周。在实施方案中，组合物被配制为用于静脉内、皮下或口服施用。附图简述图1(A)示出了被设计为评价在60岁及60岁以上的健康志愿者中皮下(SC)施用的REGN1033(抗-GDF8抗体)的安全性、耐受性、药代动力学(PK)、免疫原性和药效动力学(PD)效应的MAD研究的结果。研究了总计5个组群，每一个组群登记12名受试者。受试者SC接受REGN1033(n＝9)或安慰剂(n＝14)剂量。计划的REGN1033剂量方案为100mg、200mg或400mg，Q2W，每受试者总计6个剂量；以及200mg或400mg，Q4W，每受试者总计3个剂量。瘦体质量％使用双能x射线吸收法(DEXA)确定。(B)示出了每组每研究访视的受试者中瘦肌肉质量的变化百分比，所述受试者接受单独的安慰剂(距离顶部的第三条线)、安慰剂加阻力训练(RT)(底部的线)、在研究阶段总计6个剂量的单独的400mgSC的REGN1033(距离顶部的第二条线)以及在研究阶段总计6个剂量的400mgSC的REGN1033加RT(顶部的线)。图2示出了每一组的每研究访视的受试者中四肢脂肪质量(appendicularfatmass)的％变化，所述受试者接受单独的安慰剂(距离顶部的第三条线)、安慰剂加阻力训练(RT)(底部的线)、在研究阶段总计6个剂量的单独的400m本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于增加受试者中的瘦体质量的方法，所述方法包括：a.为所述受试者提供运动方案以及b.施用包含有效量的GDF‑8抑制剂的组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.15 US 62/147,853;2015.09.30 US 62/234,899;1.一种用于增加受试者中的瘦体质量的方法，所述方法包括：a.为所述受试者提供运动方案以及b.施用包含有效量的GDF-8抑制剂的组合物。2.如权利要求1所述的方法，其中，所述有效量为至少400mg。3.如权利要求1至2中任一项所述的方法，其中，所述有效量包括选自由以下组成的组的给药方案：至少0.1mg/kg至约10gm/kg、1mg/kg至约1gm/kg和10mg/kg至100mg/kg。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述有效量包括选自由以下单次剂量组成的组的给药方案：约0.01mg/kg体重至约20mg/kg体重、约0.1mg/kg体重至约10mg/kg体重或约0.1mg/kg体重至约5mg/kg体重。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述运动方案包括阻力训练。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述阻力训练包括用于训练选自由以下组成的组的肌肉的一组运动：惯用手、非惯用手、腿、臂部、胸部及其组合。7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述组合物至少每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次被施用。8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，所述组合物被配制为用于静脉内、皮下或口服施用。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述组合物被配制为用于皮下递送。10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，所述GDF-8抑制剂为特异性结合GDF-8的抗体或抗原结合片段。11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，所述抗体或抗原结合片段包含选自由以下组成的组的重链可变区中包含的重链CDR：SEQIDNO:2、SEQIDNO:18、SEQIDNO:34、SEQIDNO:50、SEQIDNO:66、SEQIDNO:82、SEQIDNO:98、SEQIDNO:114、SEQIDNO:130、SEQIDNO:146、SEQIDNO:162、SEQIDNO:178、SEQIDNO:194、SEQIDNO:210、SEQIDNO:226、SEQIDNO:242、SEQIDNO:258、SEQIDNO:274、SEQIDNO:290、SEQIDNO:306、SEQIDNO:360和SEQIDNO:376。12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，所述抗体或抗原结合片段包含选自由以下组成的组的轻链可变区中包含的轻链CDR：SEQIDNO:SEQIDNO:SEQIDNO:10、SEQIDNO:26、SEQIDNO:42、SEQIDNO:58、SEQIDNO:74、SEQIDNO:90、SEQIDNO:106、SEQIDNO:122、SEQIDNO:138、SEQIDNO:154、SEQIDNO:170、SEQIDNO:186、SEQIDNO:202、SEQIDNO:218、SEQIDNO:234、SEQIDNO:250、SEQIDNO:266、SEQIDNO:282、SEQIDNO:298、SEQIDNO:314、SEQIDNO:322、SEQIDNO:368和SEQIDNO:384。13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，所述抗体或抗原结合片段包含HCVR氨基酸序列和LCVR氨基酸序列，其中，所述HCVR/LCVR对序列选自由以下组成的组：SEQIDNO:2/10、SEQIDNO:18/26、SEQIDNO:34/42、SEQIDNO:50/58、SEQIDNO:66/74、SEQIDNO:82/90、SEQIDNO:98/106、SEQIDNO:114/122、SEQIDNO:130/138、SEQIDNO:146/154、SEQIDNO:162/170、SEQIDNO:178/186、SEQIDNO:194/202、SEQIDNO:210/218、SEQIDNO:226/234、SEQIDNO:242/250、SEQIDNO:258/266、SEQIDNO:274/282、SEQIDNO:290/298、SEQIDNO:306/314、SEQIDNO:114/322、SEQIDNO:360/368和SEQIDNO:376/384。14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段在包含氨基酸残基1至109；1至54；1至44；1至34；1至24；和1至14的表位中结合。15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段在包含氨基酸残基65至72；35至109；45至109；55至109；65至109；75至109；85至109；92至109；或95至109的表位中结合。16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段在包含氨基酸残基48至72；48至69；48至65；52至72；52至65；或56至65的表位中结合。17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段可以在2个或更多个表位中结合。18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中，所述抗体或抗体的抗原结合片段包含重链互补决定区3(HCDR3)氨基酸序列和轻链CDR3氨基酸序列(LCDR3)，其中，所述HCDR3氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQIDNO:8、SEQIDNO:24、SEQIDNO:40、SEQIDNO:56、SEQIDNO:72、SEQIDNO:88、SEQIDNO:104、SEQIDNO:120、SEQIDNO:136、SEQIDNO:152、SEQIDNO:168、SEQIDNO:184、SEQIDNO:200、SEQIDNO:216、SEQIDNO:232、SEQIDNO:248、SEQIDNO:264、SEQIDNO:280、SEQIDNO:296、SEQIDNO:312、SEQIDNO:366和SEQIDNO:382，或其实质相同的序列。19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中，所述抗体或抗体的抗原结合片段包含轻链CDR3氨基酸序列(LCDR3)，其中，并且所述LCDR3氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQIDNO:16、SEQIDNO:32、SEQIDNO:48、SEQIDNO:64、SEQIDNO:80、SEQIDNO:96、SEQIDNO:112、SEQIDNO:128、SEQIDNO:144、SEQIDNO:160、SEQIDNO:176、SEQIDNO:192、SEQIDNO:208、SEQIDNO:224、SEQIDNO:240、SEQIDNO:256、SEQIDNO:272、SEQIDNO:288、SEQIDNO:304、SEQIDNO:320、SEQIDNO:328、SEQIDNO:374和SEQIDNO:390，或其实质相同的序列。20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中，所述抗体或抗体的抗原结合片段包含选自由以下组成的组的HCDR3/LCDR3氨基酸序列对：SEQIDNO:8/16、SEQIDNO:24/32、SEQIDNO:40/48、SEQIDNO:56/64、SEQIDNO:72/80、SEQIDNO:88/96、SEQIDNO:104/112、SEQIDNO:120/128、SEQIDNO:136/144、SEQIDNO:152/160、SEQIDNO:168/176、SEQIDNO:184/192、SEQIDNO:200/208、SEQIDNO:216/224、SEQIDNO:232/240、SEQIDNO:248/256、SEQIDNO:264/272、SEQIDNO:280/288、SEQIDNO:296/304、SEQIDNO:312/320、SEQIDNO:120/328、SEQIDNO:366/374和SEQIDNO:382/390。21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其片段还包含重链CDR1(HCDR1)和CDR2(HCDR2)氨基酸序列，其中，所述HCDR1氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQIDNO:4、SEQIDNO:20、SEQIDNO:36、SEQIDNO:52、SEQIDNO:68、SEQIDNO:84、SEQIDNO:100、SEQIDNO:116、SEQIDNO:132、SEQIDNO:148、SEQIDNO:164、SEQIDNO:180、SEQIDNO:196、SEQIDNO:212、SEQIDNO:228、SEQIDNO:244、SEQIDNO:260、SEQIDNO:276、SEQIDNO:292、SEQIDNO:308、SEQIDNO:362和SEQIDNO:378，或其实质相同的序列。22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其片段还包含重链CDR1(HCDR1)和CDR2(HCDR2)氨基酸序列，其中，所述HCDR2氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQIDNO:6、SEQIDNO:22、SEQIDNO:38、SEQIDNO:54、SEQIDNO:70、SEQIDNO:86、SEQIDNO:102、SEQIDNO:118、SEQIDNO:134、SEQIDNO:150、SEQIDNO:166、SEQIDNO:182、SEQIDNO:198、SEQIDNO:214、SEQIDNO:230、SEQIDNO:246、SEQIDNO:262、SEQIDNO:278、SEQIDNO:294、SEQIDNO:310、SEQIDNO:364和SEQIDNO:380，或其实质相同的序列。23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其片段还包含轻链CDR1(LCDR1)和CDR2(LCDR2)氨基酸序列，其中，所述LCDR1氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQIDNO:12、SEQIDNO:28、SEQIDNO:44、SEQIDNO:60、SEQIDNO:76、SEQIDNO:92、SEQIDNO:108、SEQIDNO:124、SEQIDNO:140、SEQIDNO:156、SEQIDNO:172、SEQIDNO:188、SEQIDNO:204、SEQIDNO:220、SEQIDNO:236、SEQIDNO:252、SEQIDNO:268、SEQIDNO:284、SEQIDNO:300、SEQIDNO:316、SEQIDNO:324、SEQIDNO:370和SEQIDNO:386，或其实质相同的序列。24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其片段还包含轻链CDR1(LCDR1)和CDR2(LCDR2)氨基酸序列，其中，所述LCDR2氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQIDNO:14、SEQIDNO:30、SEQIDNO:46、SEQIDNO:62、SEQIDNO:78、SEQIDNO:94、SEQIDNO:110、SEQIDNO:126、SEQIDNO:142、SEQIDNO:158、SEQIDNO:174、SEQIDNO:190、SEQIDNO:206、SEQIDNO:222、SEQIDNO:238、SEQIDNO:254、SEQIDNO:270、SEQIDNO:286、SEQIDNO:302、SEQIDNO:318、SEQIDNO:326、SEQIDNO:372和SEQIDNO:388，或其实质相同的序列。25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其片段还包含HCDR1、HCDR2和HCDR3氨基酸序列，其中，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3选自由以下组成的组：SEQIDNO:36/38/40、SEQIDNO:116/118/120、SEQIDNO:228/230/232、SEQIDNO:362/364/366和SEQIDNO:378/380/382。26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其片段还包含以及LCDR1、LCDR2和LCDR3氨基酸序列，其中，LCDR1、LCDR2和LCDR3选自由以下组成的组：SEQIDNO:44/46/48、SEQIDNO:124/126/128、SEQIDNO:236/238/240、SEQIDNO:370/372/374和SEQIDNO:386/388/390。27.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中，所述重链和轻链CDR选自由以下组成的组：SEQIDNO:36/38/40/44/46/48、SEQIDNO:116/118/120/124/126/128、SEQIDNO:228/230/232/236/238/240、SEQIDNO:362/364/366/370/372/374和SEQIDNO:378/380/382/386/388/390。28.如权利要求1至27中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其片段包含选自由以下组成的组的重链和轻链可变结构域序列中包含的重链和轻链CDR结构域：SEQIDNO:2/10、SEQIDNO:18/26、SEQIDNO:34/42、SEQIDNO:50/58、SEQIDNO:66/74、SEQIDNO:82/90、SEQIDNO:98/106、SEQIDNO:114/122、SEQIDNO:130/138、SEQIDNO:146/154、SEQIDNO:162/170、SEQIDNO:178/186、SEQIDNO:194/202、SEQIDNO:210/218、SEQIDNO:226/234、SEQIDNO:242/250、SEQIDNO:258/266、SEQIDNO:274/282、SEQIDNO:290/298、SEQIDNO:306/314、SEQIDNO:114/322、SEQIDNO:360/368和SEQIDNO:376/384。29.如权利要求1至28中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其片段包含由选自由以下组成的组的核苷酸序列编码的HCVR中包含的CDR或由选自由以下组成的组的核苷酸序列编码的HCVR：SEQIDNO:1、SEQIDNO:17、SEQIDNO:33、SEQIDNO:49、SEQIDNO:65、SEQIDNO:81、SEQIDNO:97、SEQIDNO:113、SEQIDNO:129、SEQIDNO:145、SEQIDNO:161、SEQIDNO:177、SEQIDNO:193、SEQIDNO:209、SEQIDNO:225、SEQIDNO:241、SEQIDNO:257、SEQIDNO:273、SEQIDNO:289、SEQIDNO:305、SEQIDNO:359和SEQIDNO:375，或其具有至少95％同源性的实质相似的序列。30.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其片段包含由选自由以下组成的组的核苷酸序列编码的LCVR中包含的CDR或由选自由以下组成的组的核苷酸序列编码的LCVR：SEQIDNO:9、SEQIDNO:25、SEQIDNO:41、SEQIDNO:57、SEQIDNO:73、SEQIDNO:89、SEQIDNO:105、SEQIDNO:121、SEQIDNO:137、SEQIDNO:153、SEQIDNO:169、SEQIDNO:185、SEQIDNO:201、SEQIDNO:217、SEQIDNO:233、SEQIDNO:249、SEQIDNO:265、SEQIDNO:281、SEQIDNO:297、SEQIDNO:313、SEQIDNO:321、SEQIDNO:367和SEQIDNO:383，或其具有至少95％同源性的实质相似的序列。31.一种治疗疾病的方法，所述方法包括以下步骤：a.施用包含有效量的GDF-8抑制剂的组合物。32.如权利要求31所述的方法，其中，所述疾病选自由以下组成的组：肌肉减少症、恶病质、肌肉损伤、肌肉耗损、肌肉萎缩和散发性包涵体肌炎(sIBM)。33.如权利要求31至32中任一项所述的方法，其中，GDF-8抑制剂的所述有效量为至少400mg。34.如权利要求31至33中任一项所述的方法，其中，GDF-8抑制剂的所述有效量包括选自由以下组成的组的给药方案：至少0.1mg/kg至约10gm/kg、1mg/kg至约1gm/kg和10mg/kg至100mg/kg。35.如权利要求31至34中任一项所述的方法，其中，GDF-8抑制剂的所述有效量包括选自由以下单次剂量组成的组的给药方案：约0.01mg/kg体重至约20mg/kg体重、约0.1mg/kg体重至约10mg/kg体重或约0.1mg/kg体重至约5mg/kg体重。36.如权利要求31至35中任一项所述的方法，其中，所述组合物至少每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次被施用。37.如权利要求31至36中任一项所述的方法，其中，所述组合物被配制为用于静脉内、皮下或口服施用。38.如权利要求31至37中任一项所述的方法，其中，所述组合物被配制为用于皮下递送。39.如权利要求31至38中任一项所述的方法，其中，所述GDF-8抑制剂为特异性结合GDF-8的抗体或抗原结合片段。40.如权利要求31至39中任一项所述的方法，其中，所述抗体或抗原结合片段包含选自由以下组成的组的重链可变区中包含的重链CDR：SEQIDNO:2、SEQIDNO:18、SEQIDNO:34、SEQIDNO:50、SEQIDNO:66、SEQIDNO:82、SEQIDNO:98、SEQIDNO:114、SEQIDNO:130、SEQIDNO:146、SEQIDNO:162、SEQIDNO:178、SEQIDNO:194、SEQIDNO:210、SEQIDNO:226、SEQIDNO:242、SEQIDNO:258、SEQIDNO:274、SEQIDNO:290、SEQIDNO:306、SEQIDNO:360和SEQIDNO:376。41.如权利要求31至40中任一项所述的方法，其中，所述抗体或抗原结合片段包含选自由以下组成的组的轻链可变区中包含的轻链CDR：SEQIDNO:SEQIDNO:SEQIDNO:10、SEQIDNO:26、SEQIDNO:42、SEQIDNO:58、SEQIDNO:74、SEQIDNO:90、SEQIDNO:106、SEQIDNO:122、SEQIDNO:138、SEQIDNO:154、SEQIDNO:170、SEQIDNO:186、SEQIDNO:202、SEQIDNO:218、SEQIDNO:234、SEQIDNO:250、SEQIDNO:266、SEQIDNO:282、SEQIDNO:298、SEQIDNO:314、SEQIDNO:322、SEQIDNO:368和SEQIDNO:384。42.如权利要求31至41中任一项所述的方法，其中，所述抗体或抗原结合片段包含HCVR氨基酸序列和LCVR氨基酸序列，其中，所述HCVR/LCVR对序列选自由以下组成的组：SEQIDNO:2/10、SEQIDNO:18/26、SEQIDNO:34/42、SEQIDNO:50/58、SEQIDNO:66/74、SEQIDNO:82/90、SEQIDNO:98/106、SEQIDNO:114/122、SEQIDNO:130/138、SEQIDNO:146/154、SEQIDNO:162/170、SEQIDNO:178/186、SEQIDNO:194/202、SEQIDNO:210/218、SEQIDNO:226/234、SEQIDNO:242/250、SEQIDNO:258/266、SEQIDNO:274/282、SEQIDNO:290/298、SEQIDNO:306/314、SEQIDNO:114/322、SEQIDNO:360/368和SEQIDNO:376/384。43.如权利要求31至42中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段在包含氨基酸残基1至109；1至54；1至44；1至34；1至24；和1至14的表位中结合。44.如权利要求31至43中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段在包含氨基酸残基65至72；35至109；45至109；55至109；65至109；75至109；85至109；92至109；或95至109的表位中结合。45.如权利要求31至44中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段在包含氨基酸残基48至72；48至69；48至65；52至72；52至65；或56至65的表位中结合。46.如权利要求31至45中任一项所述的方法，其中，所述抗体或其抗原结合片段可以在2个或更多个表位中结合。47.如权利要求31至46中任一项所述的方法，其中，所述抗体或抗体的抗原结合片段包含重链互补决定区3(HCDR3)氨基酸序列和轻链CDR3氨基酸序列(LCDR3)，其中，所述HCDR3氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQIDNO:8、SEQIDNO:24、SEQIDNO:40、SEQIDNO:56、SEQIDNO:72、SEQIDNO:88、SEQIDNO:104、SEQIDNO:120、SEQIDNO:136、SEQIDNO:152、SEQIDNO:168、SEQIDNO:184、SEQIDNO:200、SEQIDNO:216、SEQIDNO:232、SEQIDNO:248、SEQIDNO:264、SEQIDNO:280、SEQIDNO:296、SEQIDNO:312、SEQIDNO:366和SEQIDNO:382，或其实质相同的序列。48.如权利要求31至47中任一项所述的方法，其中，所述抗体或抗体的抗原结合片段包含轻链CDR3氨基酸序列(LCDR3)，其中，并且所述LCDR3氨基酸序列选自由以下组成的组：SEQIDNO:16、SEQIDNO:32、SEQIDNO:48、SEQIDNO:64、SEQIDNO:80、SEQIDNO:96、SEQIDNO:112、SEQIDNO:128、SEQIDNO:144、SEQIDNO:160、SEQIDNO:176、SEQIDNO:192、SEQIDNO:208、SEQIDNO:224、SEQIDNO:240、SEQIDNO:256、SEQIDNO:272、SEQIDNO:288、SEQIDNO:304、SEQIDNO:320、SEQIDNO:328、SEQIDNO:374和SEQIDNO:390，或其实质相同的序列。49.如权利要求31至48中任一项所述的方法，其中，所述抗体或抗体的抗原结合片段包含选自由以下组成的组的HCDR3/LCDR3氨基酸序列对：SEQIDNO:8/16、SEQIDNO:24/32、SEQIDNO:40/48、SEQIDNO:56/64、SEQIDNO:72/80、SEQIDNO:88/96、SEQIDNO:104/112、SEQIDNO:120/128、SEQIDNO:1...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·C·波尔蒂，钱小兵，斯蒂芬·多纳休，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US