与钙化组织具有亲和力的化合物制造技术

一种良好地积聚在钙化组织上，确保在尿中迅速排泄和迅速血液清除，并用作诊断剂或治疗剂的化合物。具体而言，一种与钙化组织具有亲和力的化合物，由式（ＡＣ）↓［ａ］－ＭＣ－（ＬＩ）↓［ｂ］表示，其中ＭＣ为母核，它是具有二个或更多个选自以下的官能团的化合物的残基：氨基、酰胺基、羟基、硫羟、硫醚、磺酰基、膦酰基、醛、羧基、羰基、卤素和氰基；ＡＣ为与钙化组织具有亲和力的基团；ＬＩ为能够与金属原子结合的配基；ａ为１或更大的整数；而ｂ为０或者１或更大的整数。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种与钙化组织具有亲和力，并表现出迅速排泄到尿中的化合物，以及该化合物用作诊断剂、治疗剂等的用途。
技术介绍
近年来，通过核医学技术进行骨骼闪烁扫描法已经成为一种在初始阶段诊断骨疾病的重要手段。骨骼闪烁扫描法的成像剂被要求要具有迅速排泄到尿中和从血液和组织中的迅速清除以及高的骨亲和力等。从而，将缩短从给予药剂到进行成像之间的时间以及获得更高质量的闪烁扫描图。今天，用放射性同位元素标记的磷酸盐化合物已被使用。起初，被99m-锝标记的无机多磷酸盐经过了试验。然而，被99m-锝标记的无机多磷酸盐在水溶液中水解为一磷酸盐这是个问题，从而导致其从血液中的清除缓慢。为了解决该问题，Yano等报道了一种用99m-锝标记的有机二膦酸盐二价锡的Tc-99m-乙烷-1-羟基-1-二膦酸盐(Tc-99m-HEDP)(J.Nucl.Med.14，73，(1973)以及美国专利No.3,735,001说明书)。由于该化合物展示了相对迅速地从血液中清除，骨骼闪烁扫描法检查可以在给予药剂后的较短时间内被实施，以及类似于Tc-99m-HEDP等的用99m-锝标记的膦酸盐化合物，即用99m-锝标记的有机二膦酸盐化合物例如甲烷二膦酸盐(MDP)和羟基甲烷二膦酸盐(HMDP)目前被广泛使用。虽然为骨骼闪烁扫描法做准备而使用的这些化合物将在进行骨钙化位点积聚，以及进一步缩短从给予药剂到进行成像之间的时间，但他们在给予药剂后仍花费了三个小时，这个时间说来并没有被有效地缩短。通常地，当骨骼闪烁扫描法的准备工作慢在从血液和/或软组织中清除以及在尿中排泄时，为了改进图像的对比度，从给予药剂到进行成像之间的时间就变得更长。锝-二碳膦酸盐(bisphosphonate)络合物的聚合物结构被认为是影响锝-标记的磷酸盐化合物清除的影响因素之一。虽然，已经在用123-碘标记的二碳膦酸盐化合物上(WO89/11877)，通过改变二碳膦酸盐化合物从聚合物结构到单分子结构，以试图在给予药剂后提升初期阶段的清除率，但其功效并不显著。从相同的观点出发，不同的有机膦酸化合物例如二碳膦酸(bisphosphonic acid)衍生物也曾被提及(日本专利公开号No.59-205331，日本专利公开号No.57-50928，日本专利公开号No.63-500849，日本专利公开号2001-114792)，但是它们仍被要求要进一步改进在尿中的排泄以及血液清除率从而可以缩短从给予药剂到进行成像的时间。
技术实现思路
因此，本专利技术的一个目的就是提供一种新的有机膦酸衍生物，其为与钙化组织具有良好亲和力的化合物，但是当它在钙化组织积聚失败后也能在尿中迅速排泄，这是通过如下设计这种衍生物实现的它们的有机膦酸基不再容易地形成络合物，以及可以控制该与钙化组织具有良好的亲和力的化合物的分子尺寸，本专利技术的另一个目的是提供其作为诊断剂，治疗剂等的用途。本专利技术人已经进行了有关有机膦酸及其它与钙化组织具有亲和力的化合物的多方面的研究来达到上述的目的，已经发现由以下通式代表的化合物(AC)a-MC-(LI)b(其中MC为母核，AC为与钙化组织具有亲和力的基团，LI为能够与金属原子结合的配基；a为1或更大的整数；而b为0或者1或更大的整数)以及含有一个可控制的分子尺寸的母核MC，它们表现出与钙化组织极佳的亲和力，当化合物在钙化组织积聚失败后也能在尿中能被极高速率地排泄时展示了其与钙化组织具有的良好亲和力，从而完成本专利技术。也即，根据本专利技术的一个方面，提供了一种由以下通式所代表的与钙化组织具有亲和力的化合物(AC)a-MC-(LI)b(其中MC为母核，它为含有多个选自以下的官能团的化合物的残基氨基、酰胺基、羟基、硫羟基、硫醚基、磺酰基、膦酰基、醛基、羧基、羰基、卤素和氰基；AC为与钙化组织具有亲和力的基团；LI为能够与金属原子结合的配基；a和b为1或更大的整数)。这里，配基LI可以与金属原子结合，从而可能与金属原子形成一种不需要形成的络合物。由于LI部分在络合物形成能力中扮演了重要角色，从而AC部分不再容易地形成络合物，该化合物有利地展示了从血液和/或软组织中的迅速清除以及在尿中的迅速排泄。本专利技术的优选的化合物由以下通式代表(AC)a-MC-(LI)b(其中，MC代表选自以下化合物的残基单糖、寡糖、氨基寡糖、环糊精和糖类树形分子；a和b为1或更大的整数)。上述通式中的AC优选是与钙化组织亲合的基团，包括聚天门冬氨酸基，聚谷氨酸基，有机膦酸基，以及更优选为有机膦酸基。本专利技术的更优选的化合物由以下通式代表(AC)a-MC-(LI)b(其中，MC代表选自以下化合物的残基寡糖，氨基寡糖，环糊精和糖类树形分子，与钙化组织具有亲和力的AC基团连接在母核MC的任意组成单糖上，能够结合金属原子的配基LI连接在除了上述组成单糖之外的组成单糖上；a和b为1或更大的整数)。许多与钙化组织亲合的AC基团或能够结合金属原子的配基LI将连接在母核MC上。此外，根据本专利技术的另一方面，提供了一种由以下通式代表的与钙化组织具有亲和力的化合物(AC)a-MC(其中MC为母核并代表具有多个选自以下的官能团的化合物的残基氨基、酰胺基、羟基、硫羟基、硫醚基、磺酰基、膦酰基、醛基、羧基、羰基、卤素和氰基；AC为与钙化组织具有亲和力的基团；以及a为1或更大的整数)。该化合物是有益的，由于它具有一个可控制分子尺寸的母核MC，并展示了凭借AC带来的与钙化组织的良好亲和力，同时展示了凭借MC使化合物在钙化组织积聚失败后也能在尿中迅速排泄。在由通式(AC)a-MC代表的化合物中，更优选的是，MC为选自以下化合物的配基单糖，寡糖，氨基寡糖，环糊精和糖类树形分子，AC更优选的为与钙化组织亲合的基团，其包括聚天门冬氨酸基，聚谷氨酸基，有机膦酸基，以及AC更优选的为有机膦酸基。根据更优选的实施例，本专利技术的化合物包含在母核MC、与钙化组织亲合的基团AC及配基LI至少其一上含有的金属原子或卤原子、碳、氧、氮、硫或磷的同位素元素。该实施例尤其优选用于诊断剂。日本专利公开号No.10-501218揭露99m-锝单-，二-或聚膦酸盐络合组合物含有在高压、微波或类似的加热条件可变的组合物。这是尝试去改进放射性金属标记的磷酸盐化合物的聚合物结构的形成所导致的清除的恶化。然而，这种方法，不可避免同时出现具有聚合物结构的聚膦酸盐。另一方面，本专利技术中的由通式(AC)a-MC-(LI)b代表的化合物的特征在于指定在配基LI上用放射性核素进行标记功能，以及二碳膦酸参与络合物形成过程的机会被减少，从而预期到更有利于其在骨骼上积聚。同样的技术设想显然可被应用于与钙化组织亲合的除了二碳膦酸外的AC基团上。配基LI与钙化组织亲合的基团AC在形成络合物的能力上之不同可以通过使用本专利技术化合物的类似物得到证实。这种与钙化组织亲合的基团AC不形成络合物的设想可以通过选择标记条件，例如放射性金属核素，浓度，pH以及还原剂来证实。例如，它可以通过同时使用DTPA或MAG3与HMDP进行标记的方法得到证实。另外，根据本专利技术的由通式(AC)a-MC代表的化合物其本身与钙化组织具有亲和力，同时，由于它在母核MC及与钙化组织亲合的基团AC至少之一中可以允许用金属原子或卤原子、碳、氧、氮、硫或磷的同位本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下式表示的与钙化组织具有亲和力的化合物：（ＡＣ）↓［ａ］－ＭＣ－（ＬＩ）↓［ｂ］，其中ＭＣ为母核并代表具有多个选自以下的官能团的化合物的残基：氨基、酰胺基、羟基、硫羟基、硫醚基、磺酰基、膦酰基、醛基、羧基、羰基、卤素和氰基；Ａ Ｃ为与钙化组织具有亲和力的基团；ＬＩ为与金属原子结合的配基；和ａ为１或更大的整数，和ｂ为０或者１或更大的整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：金指信彦，森下亚纪，伊藤修，仓见美规，
申请(专利权)人：日本医事物理股份有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]