制备Lesinurd的方法及其中间体技术

本发明专利技术提供了一种制备Lesinurd的方法及其中间体。化合物(Ⅳ)在溶剂中碱作用下与化合物(Ⅴ)反应制备化合物(Ⅲ)。化合物(Ⅲ)在溶剂中，在合适的催化剂下与溴代试剂反应得到化合物(Ⅱ)。化合物(Ⅱ)在溶剂中，碱催化下水解得到化合物(Ⅰ)的盐，然后用酸化试剂酸化结晶得到化合物(Ⅰ)粗品。化合物(Ⅰ)粗品通过重结晶得到质量合格的化合物(Ⅰ)精品。本发明专利技术同时公开了化合物(Ⅲ)和化合物(Ⅱ)的结构式及其制备方法。本发明专利技术后处理简单方便，三废少，利于工业生产。

【技术实现步骤摘要】
制备Lesinurd的方法及其中间体
本专利技术的领域为化合物及其制备方法，其中所述的化合物为URAT1抑制剂的中间体，具体为2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸的制备方法及其中间体。
技术介绍
痛风是由于嘌呤代谢紊乱导致血尿酸水平增高或尿酸排泄减少而导致尿酸盐在组织沉积的疾病。尿酸是黄嘌呤氧化的结果。尿酸代谢病症包括但不限于红细胞增多症、髓样化生、痛风、反复痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合征(Lesch-Nyhansyndrome)、凯-赛二氏综合征(Kelley-Seegmillersyndrome)、肾病、肾结石、肾功能衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺机能亢进、牛皮癣或结节病。US8003681公开了一种URAT1抑制剂的新化合物，以及其合成及制剂的方法，所报道的化合物结构式如式(Ⅰ)所示，英文名Lesinurd，化学名称2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸，用于治疗尿酸高引起的痛风。WO2014008295公开了2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸的制备方法和晶型的制备方法。，其工艺如路线1所示：路线1：路线1提供了Lesinurad的制备方法，包括制备式(Ⅳ)、式(1)、式(2)及式(Ⅰ)的方法使用到溴乙酸甲酯较为刺激，安全危害较大，使用的溶剂及后处理方法易产生大量的“三废”，不利于工业化的生产。
技术实现思路
本专利技术提供了一种至少可以克服上述一项不足的Lesinurad的制备方法，其制备工艺路线如路线2所示。本专利技术后处理简单方便，在现已公开的Lesinurad的制备方法中均没有进行描述。本专利技术的技术方案如下：本专利技术首先公开了一种式(Ⅲ)的化合物，结构式如下：其中：R1为C2-C9的亚烷基、亚环烷基、烯基、环烯基、含苯环的芳香基、含有1-3个氧杂原子的亚烷基、含有1-3三个硫杂原子的亚烷基。式(III)的化合物的制备方法为：由式(Ⅳ)的化合物在溶剂中催化剂作用下与式(Ⅴ)的化合物反应得到式(Ⅲ)的化合物，其中，式(Ⅳ)的化合物结构式如下：式(V)的化合物结构式如下：式(Ⅲ)的化合物结构式如下：其中，R2为Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、苯磺酸酯；R1为C2-C9的亚烷基、亚环烷基、烯基、环烯基、含苯环的芳香基、含有1-3个氧杂原子的亚烷基、含有1-3三个硫杂原子的亚烷基。进一步的，所述的式(Ⅴ)化合物与式(Ⅳ)化合物的摩尔比为0.50～0.75:1。，优选为0.55:1进一步的，所述的溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸异丙酯中的一种或多种。或其中的任意组合，优选的溶剂为1,4-二氧六环、乙醇，更优选乙醇。进一步的，溶剂的用量为式(Ⅳ)化合物重量的3-15倍，优选为5-7.5倍。进一步的，催化剂碱选择三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、吡咯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂中的一种或多种，优选的催化剂为碳酸氢钾。进一步的，催化剂与式(Ⅳ)化合物的摩尔比为1.05～3:1。，优选为1.2:1进一步的，式(Ⅴ)化合物与式(Ⅳ)化合物的反应温度在-5℃～100℃之间进行，优选为50-55℃。本专利技术其次公开了一种式(Ⅱ)的化合物，其结构式如下：其中：R1为C2-C9的亚烷基、亚环烷基、烯基、环烯基、含苯环的芳香基、含有1-3个氧杂原子的亚烷基、含有1-3三个硫杂原子的亚烷基。式(Ⅱ)化合物的制备工艺为：式(Ⅲ)化合物在溶剂中与溴化试剂反应得到式(Ⅱ)化合物，其中式(Ⅱ)的化合物结构式如下：R1为C2-C9的亚烷基、亚环烷基、烯基、环烯基、含苯环的芳香基、含有1-3个氧杂原子的亚烷基、含有1-3三个硫杂原子的亚烷基。进一步的，所述的溴化试剂选自三溴化磷、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、苯基三甲基三溴化铵中的一种或多种。优选N-溴代丁二酰亚胺进一步的，所述的溶剂选择甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙腈、水或其组合，优选的溶剂为二氯甲烷与水混合的溶剂，二氯甲烷：水＝4:1(体积比)。进一步的，所述的溶剂的用量为式(Ⅲ)化合物重量的5-15倍，优选为10倍。进一步的，所述的反应中加入一定量的催化剂，其中催化剂选自二甲基亚砜、三氯化铁、四甲基哌啶氮氧化合物(TEMPO)或偶氮二异丁腈(AIBN)。优选为二甲基亚砜，催化剂加入量为式(Ⅲ)化合物重量的50％。进一步的，式(Ⅲ)化合物与溴化试剂的反应温度在-10℃～30℃之间进行，优选为0-5℃。本专利技术还公开了一种制备式(Ⅰ)所示化合物的工艺：式(Ⅱ)化合物与碱试剂发生水解反应，酸化生成式(Ⅰ)化合物；其中：式(Ⅱ)的化合物结构式如下：R1为C2-C9的亚烷基、亚环烷基、烯基、环烯基、含苯环的芳香基、含有1-3个氧杂原子的亚烷基、含有1-3三个硫杂原子的亚烷基；(Ⅰ)的化合物结构式如下：进一步的，所述的碱试剂选自碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠中的一种或多种。优选为氢氧化钠。进一步的，所述的酸化试剂选择盐酸、氢溴酸、硫酸、甲酸、乙酸中的一种或多种。优选为盐酸。进一步的，所述的反应在溶剂中进行，溶剂选择甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、1,4二氧六环、丙酮、水中的一种或多种。优选为异丙醇。进一步的，所述制备式(Ⅰ)所示化合物的工艺中，式(Ⅰ)化合物需重结晶得到式(Ⅰ)化合物精品，所述的重结晶的溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种或多种。优选为环己烷。本专利技术公开了一种完整的制备式(Ⅰ)所示化合物Lesinurad的工艺，其制备工艺路线如路线2所示。路线2路线2具体为：1)化合物(Ⅲ)的制备：化合物(Ⅳ)在溶剂中碱作用下与化合物(Ⅴ)在50-55℃反应制备化合物(Ⅲ)。其中化合物(Ⅴ)的通式如下：其中：R1为C2-C9的亚烷基、亚环烷基、烯基、环烯基、含苯环的芳香基、含有1-3个氧杂原子的亚烷基、含有1-3三个硫杂原子的亚烷基。R2为Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、苯磺酸酯等易离去基团。2)化合物(Ⅱ)的制备：化合物(Ⅲ)在溶剂中，在合适的催化剂下与溴代试剂在0-5℃反应得到化合物(Ⅱ)。3)化合物(Ⅰ)的制备：化合物(Ⅱ)在溶剂中，20-25℃碱催化下水解得到化合物(Ⅰ)的盐，然后0-5℃用酸化试剂酸化结晶得到化合物(Ⅰ)粗品。化合物(Ⅰ)粗品通过重结晶得到质量合格的化合物(Ⅰ)精品。具体实施方式本文所用的术语“亚烷基”是指碳链两端均有取代基，所有的碳-碳键都是单键的直链或支链的烃基。本文所用的术语“环烷基”是指含有3-9个碳原子的单环或多环烷基，环烷基上有两个碳上的氢被取代或连有两端被取代的亚烷基或烯基。本文所用的术语“烯基”指碳链两端均有取代基，含有1-2个碳-碳双键直链或支链的烯基。本文所用的术语“含苯环的芳香基”指含有6个碳原子的苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(Ⅲ)的化合物，结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种式(Ⅲ)的化合物，结构式如下：其中：R1为C2-C9的亚烷基、亚环烷基、烯基、环烯基、含苯环的芳香基、含有1-3个氧杂原子的亚烷基、含有1-3三个硫杂原子的亚烷基。2.一种制备式(III)的化合物的方法，其特征在于：式(Ⅳ)的化合物在溶剂中催化剂作用下与式(Ⅴ)的化合物反应得到式(Ⅲ)的化合物，其中，式(Ⅳ)的化合物结构式如下：式(V)的化合物结构式如下：式(Ⅲ)的化合物结构式如下：其中，R2为Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、苯磺酸酯；R1为C2-C9的亚烷基、亚环烷基、烯基、环烯基、含苯环的芳香基、含有1-3个氧杂原子的亚烷基、含有1-3三个硫杂原子的亚烷基。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的式(Ⅴ)化合物与式(Ⅳ)化合物的摩尔比为0.50～0.75:1。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸异丙酯中的一种或多种；所选溶剂的用量为式(Ⅳ)化合物重量的3-15倍。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于催化剂碱选择三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、吡咯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂中的一种或多种，所选催化剂与式(Ⅳ)化合物的摩尔比为1.05～3:1。6.根据权利要求2至5任一项所述的方法，其中式(Ⅴ)化合物与式(Ⅳ)化合物的反应温度在-5℃～100℃之间进行。7.一种式(Ⅱ)的化合物，其结构式如下：其中：R1为C2-C9的亚烷基、亚环烷基、烯基、环烯基、含苯环的芳香基、含有1-3个氧杂原子的亚烷基、含有1-3三个硫杂原子的亚烷基。8.一种制备式(Ⅱ)化合物的工艺，其特征在于：权利要求1所示式(Ⅲ)化合物在溶剂中与溴化试剂反应得到式(Ⅱ)化合物，其中式(Ⅱ)的化合物结构式如...

【专利技术属性】
技术研发人员：颜剑波，马良秀，林义，洪华斌，
申请(专利权)人：浙江新东港药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33