一种3-氨基吡咯烷化合物及其合成方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种3-氨基吡咯烷化合物及其合成方法和用途，是以3-吡咯烷酮化合物(化合物IIIa或IIIb)为底物，在转氨酶和氨基供体的作用下，发生转氨酶反应得到（S）－3－氨基吡咯烷化合物（化合物II）；再发生分子内关环、脱除氨基保护基得到(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷（化合物I）。本发明专利技术为莫西沙星中间体提供了一种成本低、工艺流程短、对环境友好的合成技术，将具有巨大的市场应用价值，适合大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种3-氨基吡咯烷化合物及其合成方法和用途
本专利技术属于生物医药
，涉及3-氨基吡咯烷化合物制备
，尤其涉及一种3-氨基吡咯烷化合物及其合成方法和用途，
技术介绍
3-氨基吡咯烷化合物主要用于制备喹诺酮类抗菌药物莫西沙星的手性中间体(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷。莫西沙星(Moxifloxacin)是新一代氟喹诺酮类抗菌药物，最早由德国拜尔公司研制开发成功，于1999年9月在德国首先上市，商品名Avelox。同年12月，莫西沙星获得FDA批准在美国上市，后来陆续在全世国许多国家和地区上市。在临床上广泛应用于治疗呼吸道感染如获得性肺炎、慢性支气管炎争性发作、急性细菌性鼻窦炎等。(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷化合物(I)是莫西沙星的关键手性中间体，分子结构有哌啶和吡咯烷两个骨架结构和两个手性中心，已报道的制备方法主要分为两种合成路线：哌啶路线和吡咯烷路线(路线一)。路线一哌啶路线有较多的合成方法报道，也是目前工业化生产中采用的工艺，主要是以吡啶－2，3－二羧酸为原料来制备，见路线二和路线三。路线二路线三上述两条路线都涉及吡啶的高压氢化、羧酸羰基的还原等反应，高压氢化对设备要求较高，羧酸羰基的还原要用到昂贵的还原试剂。在合成过程还涉及手性的拆分，原子经济利用率很低。虽然后续有专利及文献报道解决了异构体的消旋再利用、拆分剂回收利用等问题，但依然存在工艺复杂，反应步骤多等缺点，既不经济也不环保。专利WO2013053281公布了一种吡咯烷路线的不对称合成方法(请参见路线四)，该路线采用R－苯乙胺手性诱导、氢化的方法构建两个手性中心，然后发生分子内关环、脱除手性辅基及保护基得到目标产物(I)。路线四
技术实现思路
不论采用拆分方法还是不对称合成方法制备式(I)化合物，已有技术都有使用高压氢化技术和昂贵还原剂的问题；同样都存在工艺成本高、对环境不友好的缺点。由于该化合物是制备莫西沙星的关键中间体，因此开发一种成本低、工艺流程短、对环境友好的合成技术，将具有巨大的市场应用价值。本专利技术的目的是为了克服上述现有技术中的缺点，提供一种莫西沙星中间体的生物催化合成方法、相关原料及制备方法，尤其是一种3-氨基吡咯烷化合物及其合成方法和用途从而达到生产原料成本低、绿色环保的目的，具有巨大的市场应用价值，适于大规模工业化生产。一种3-氨基吡咯烷化合物II结构式为：其中，R为氨基保护基；Z为氧或两个氢原子，当Z为两个氢原子时，Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯；当Z为氧时，Y为氢、羟基或C1-6烷氧基。所述的3-氨基吡咯烷化合物II为3-氨基吡咯烷化合物IIa，化合物IIa的结构式为：其中，R为氨基保护基，R1为氢或C1-6烷基。所述的3-氨基吡咯烷化合物II为3-氨基吡咯烷化合物IIb，化合物IIb的结构式为：其中，R为氨基保护基，R1为氢或C1-6烷基；Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯。所述的氨基保护基R为苯基、苄基、苯磺酰基、甲磺酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、邻苯二甲酰亚胺基、三苯甲基或三氟乙酰基。所述化合物II的用途是用于制备(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷(化合物I)，(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷(化合物I)的制备方法包括如下步骤：1)化合物II通过官能团Y、Z与氨基进行分子内关环反应得到化合物Ia或化合物Ib；2)化合物Ia通过还原酰胺再脱除保护基得到化合物I，或化合物Ib脱除保护基得到化合物I；所述的化合物Ia的结构式为：所述的化合物Ib的结构式为：其中，R为氨基保护基；当Z＝H2时，Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯；当Z＝O时，Y为氢、羟基或C1-6烷氧基。所述的化合物Ia或化合物Ib的氨基保护基R为苄基或三苯甲基时，则所述的步骤2)在Pd/C氢化的条件下脱除保护基，所述的Pd/C投料量为底物的1～5％，反应温度为25～80℃，反应压力为0.1～1MPa；如果R是苄氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基，则所述的步骤2)在盐酸的水溶液或氢氧化钠水溶液中或水解酶的存在下脱除保护基，所述的盐酸水溶液与底物的摩尔比为2～6：1，所述的反应温度为50～100℃，所述的水解酶为Candidantartica脂肪酶Novozym435，投产量为底物的1～10％。反应温度为25～80℃，所述的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液与底物的摩尔比为1～5：1，所述的反应温度为50～100℃。所述的化合物Ia或化合物Ib的氨基保护基R是苯磺酰基、甲磺酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、邻苯二甲酰亚胺基或三氟乙酰基，则所述的步骤2)在氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液中加热脱除保护基或在水解酶存在下脱除保护基，所述的氢氧化钠水溶液与底物的摩尔比为1～5：1，所述的反应温度为50～100℃，所述的水解酶为Candidantartica脂肪酶Novozym435，投产量为底物的1～10％。反应温度为25～80℃。所述化合物(IIa)的制备方法是：化合物IIIa通过转氨酶反应，在氨基供体、转氨酶和溶剂存在下，反应生成化合物IIa，所述的氨基供体为异丙胺，所述的转氨酶为ω－转氨酶，所述的溶剂为水与有机溶剂的混合溶剂或水，所述有机溶剂是二甲亚砜、四氢呋喃或DMF，所述转氨酶反应的PH值为7～10，所述转氨酶反应的反应温度为10～50℃；所述的化合物IIIa的结构式为：其中，R为氨基保护基，R1为氢或C1-6烷基。所述化合物(IIb)的制备方法是：化合物IIIb通过转氨酶反应，在氨基供体、转氨酶和溶剂存在下，反应生成化合物IIb，所述的氨基供体为异丙胺，所述的转氨酶为ω－转氨酶，所述的溶剂为水与有机溶剂的混合溶剂或水，所述有机溶剂是二甲亚砜、四氢呋喃或DMF，所述转氨酶反应的PH值为7～10，所述转氨酶反应的反应温度为10～50℃；所述的化合物IIIb的结构式为：其中，R为氨基保护基，Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯。一种(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷(I)的酶催化合成方法是：化合物IIIa或化合物IIIb在转氨酶和水解酶的作用下，一锅法合成化合物I。本专利技术以式(III)吡咯烷酮化合物为原料，通过生物催化得到的手性氨基，分子内关环、脱除保护基等简单步骤，特别是通过上述所述的一锅法方法制备得到莫西沙星中间体，其手性纯度达到99％以上。本专利技术是一种成本低、工艺流程短、对环境友好的合成技术，将具有巨大的市场应用价值，适合大规模工业化生产。具体实施方式为了更好的理解本专利技术的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。应理解，下列具体实例仅用于说明本专利技术，而不是对本专利技术的限制。实施例一(3S)-1-苄基-3-氨基-4-(3-乙氧羰基乙基)-吡咯烷的制备将异丙胺100g溶于100ml水中，在冰水浴冷却下，用盐酸水溶液调节PH值到8.0，并加入20ml四氢呋喃，然后用0.1M的Tris-HCl缓冲液稀释至700ml并预热到30℃，再加入含有1－苄基－4－(3－乙氧羰基乙基)－3－吡咯烷酮(3-1)50g的四氢呋喃溶液200ml，最后加入1gω－转氨酶冷干粉和PLP(磷酸吡多醛)0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3‑氨基吡咯烷化合物(II)，其特征在于其结构式为：其中，R为氨基保护基；Z为氧或两个氢原子，当Z为两个氢原子时，Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯；当Z为氧时，Y为氢、羟基或C1‑6烷氧基。

【技术特征摘要】
1.一种3-氨基吡咯烷化合物(II)，其特征在于其结构式为：其中，R为氨基保护基；Z为氧或两个氢原子，当Z为两个氢原子时，Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯；当Z为氧时，Y为氢、羟基或C1-6烷氧基。2.如权利要求1所述的一种3-氨基吡咯烷化合物，其特征在于所述的3-氨基吡咯烷化合物II为3-氨基吡咯烷化合物IIa，化合物IIa的结构式为：其中，R为氨基保护基，R1为氢或C1-6烷基。3.如权利要求1所述的一种3-氨基吡咯烷化合物，其特征在于所述的3-氨基吡咯烷化合物II为3-氨基吡咯烷化合物IIb，化合物IIb的结构式为：其中，R为氨基保护基，R1为氢或C1-6烷基；Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯。4.如权利要求1-3中任一项所述的3-氨基吡咯烷化合物,其特征在于所述的氨基保护基R为苯基、苄基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、邻苯二甲酰亚胺基、三苯甲基或三氟乙酰基。5.一种如权利要求1所述化合物II的用途，其特征在于用于制备(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷(化合物I)，(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷(化合物I)的制备方法包括如下步骤：1)化合物II通过官能团Y、Z与氨基进行分子内关环反应得到化合物Ia或化合物Ib；2)化合物Ia通过还原酰胺再脱除保护基得到化合物I，或化合物Ib脱除保护基得到化合物I；所述的化合物Ia的结构式为：所述的化合物Ib的结构式为：其中，R为氨基保护基；当Z＝H2时，Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯；当Z＝O时，Y为氢、羟基或C1-6烷氧基。6.如权利要求5所述的用途，其特征在于所述的化合物Ia或化合物Ib的氨基保护基R为苄基或三苯甲基时，则所述的步骤2)在Pd/C氢化的条件下脱除保护基，所述的Pd/C投料量为底物的1～5％，反应温度为25～80℃，反应压力为0.1～1MPa；如果R是苄氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基...

【专利技术属性】
技术研发人员：林义，洪华斌，颜剑波，王志华，
申请(专利权)人：浙江新东港药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33