一种西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的链状易产生低能构象的问题，提供一种西格列汀衍生物或其药学上可接受盐及其制备方法，该方法包括在偶合剂的存在下，使烯胺中间体与三唑并[4,3‑a]吡嗪类化合物进行偶合反应，得到中间体；再使中间体进行脱保护基反应脱去Boc基团，然后与盐酸羟胺进行环合反应，得到相应的西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术通过使分子结构中柔性链状烷基中的氨基与羰基环合形成稳定的五元环结构，有效减少低能异构现象的发生，提高药物稳定性及提高选择性和用药安全性。且合成方法简单，能够避免昂贵的手性试剂的使用。

A derivative of Western glipetine or its pharmaceutically acceptable salt and its preparation and Application

The present invention relates to a derivative of Western glipetine or its pharmaceutically acceptable salt and its preparation method and application, which belongs to the field of synthetic technology of drug intermediates. In order to solve the existing problems of the chain is easy to produce low energy conformation, provides a kind of sitagliptin derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof and a preparation method thereof, the method includes in the presence of a coupling agent, the enamine intermediate and three triazole and [4,3 a] pyrazine compounds by the coupling reaction to obtain intermediate; then the intermediate deprotection reaction from Boc group, then cyclization reaction with hydroxylamine hydrochloride, obtained the corresponding sitagliptin derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof. According to the invention, the molecular structure of flexible alkyl chain of amino and carbonyl cyclization to form five membered rings with stable structure, effectively reduce the energy heterogeneous phenomenon, improve drug stability and improve the selectivity and safety of medication. The synthesis method is simple and can avoid the use of expensive chiral reagents.

【技术实现步骤摘要】
一种西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用，属于药物中间体合成

技术介绍
二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂类药物是通过抑制DPP-Ⅳ，来减少胰高血糖素样肽-I(GLP-I)的降解，增加GLP-I的血浆浓度，从而改善餐后血糖控制，服用DPP-Ⅳ抑制剂类药物是治疗-型糖尿病的一种新途径。而西格列汀由默克公司开发和上市，该药于2006年10月在美国上市,随后在欧洲等国家上市。2007年10月，该药被美国FDA批准与二甲双胍的联合治疗。其中，西格列汀的结构式如下所示：上述西格列汀化合物的化学名称为(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-胺，分子式为；C16H15F6N5O，分子量为407.32。磷酸西格列汀片是第一个批准用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂,可抑制β细胞调亡,促进β细胞新生，增加2型糖尿病患者β细胞数量,明显降低患者血糖,并且对磺胺类药物失效的患者仍有显著的降糖作用。磷酸西格列汀片主要通过配合运动和饮食控制实现对2型糖尿病患者的血糖控制。磷酸西格列汀的化学名为7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑酮[4，3-a]吡嗪磷酸盐(1：1)一水合物。磷酸西格列汀(或称为西格列汀磷酸盐)的化学结构式如下所示：但是，目前报道的关于西格列汀或其成盐药物的结构中氨基和羰基均是柔性链状的结构存在，容易造成低能分子构象的生产，使药物的选择性降低，不利于安全用药。
技术实现思路
本专利技术针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法，解决的问题是如何提供一种新的化合物使具有减少低能异构现象的发生提高药物选择性。本专利技术的目的之一是通过以下技术方案得以实现的，一种西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，该化合物的结构式如下式I所示：其中，所述R1和R2各自独立的选自氢、卤素、氰基或C1-C4的烷基；所述C1-C4的烷基为取代或未被取代的烷基。本专利技术通过使分子结构中较柔性的链状结构中氨基与羰基进行环合使形成较稳定的五元环结构，能够有效避免因为氨基或羰基以链状的结构存在时易产生副产物的现象，通过形成稳定的五元环结构后能够限制分子的构象，减少低能分子构象形成的数量，从而达到有助于提高选择性的效果，且本专利技术的化合物仍能够保证具有较好降低血糖的效果。本专利技术的式I化合物也包括药学上可接受的盐。这里药学上可接爱的盐是指由药学上可接胺、非毒性大碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)形成的相应盐。在上述一种西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐中，作为优选，所述C1-C4的烷基选自直链烷基、支链烷基或卤素取代的直链或支链烷基。使具有较好的药物活性。在上述的卤素包括氟、氯、溴和碘。类似地，这里的C1-C4的烷基是指在直链或支链排列中具有1、2、3或4个碳原子的基团，也就是说，C1-C4的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等；同样地，这里的卤素取代的直链或支链烷基最好是指直链或支链烷基上有1-5个卤素取代的基团。在上述一种西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐中，作为优选，所述式I化合物包括如下化合物：具有更好的药效活性，使在降血糖方面具有明显的提高，且稳定性高，能够更好的避免低能构象的形成，有利于提高用药的安全性。在上述一种西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐中，作为优选，所述药学上可接受的盐选自式I化合物与无机酸或有机酸形成的盐。能够提高药物的溶解性，更能够被更有效的吸收，提高药物的利用度。作为进一步的优选，所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；所述有机酸选自乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或马来酸。本专利技术的目的之二是通过以下技术方案得以实现的，一种西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，该化合物的结构式如下式I所示：其中，R1和R2各自独立的选自氢、卤素、氰基或C1-C4的烷基；上述化合物的制备方法包括以下步骤：A、在偶合剂的存在下，使如下烯胺中间体式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物进行偶合反应，得到中间体式Ⅳ化合物；其中，式Ⅱ化合物中所述R3选自氢、甲基或乙基；B、使中间体式Ⅳ化合物进行脱保护基反应脱去Boc基团，得到中间体式Ⅴ化合物；C、使中间体式Ⅴ化合物与盐酸羟胺进行环合反应，得到式I化合物；本专利技术在经过偶合反应之后直接进行脱保护处理，无需分子结构中的柔性链状的烷基结构中的双键进行还原，使更有利于避免双键还原过程中副产物的产生；同时，保护双键目的是为了使在经过脱保护处理之后使与盐酸羟胺反应形成环状的结构，使形成更稳定的五元环结构，实现减少低能异构现象的形成，提高药物的用药安全性。另外，由于本专利技术直接使柔性链状的烷基结构中的氨基与羰基位置形成环合结构之后，就无需考虑氨基位连接的碳原子的手性问题，无需要在反应的过程中考虑手性选择性的问题，从而使反应能够更有利的进行，且也有利于降低生产成本，有利于实现工业化生产。在上述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法中，作为优选，步骤A中所述偶合剂选自1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)和1-羟基苯并三唑(HOBT)中的一种或几种。使反应能够更好的形成偶合反应，提高反应的效率。在上述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法中，步骤A中所述偶合反应一般在有机溶剂中反应即可，使反应能够温和进行。作为优选，所述的有机溶剂选自非极性有机溶剂，如选自DMF、二氯甲烷等。当然对于溶剂的用量通常并没有具体的限制要求，一般根据本领域一般的用量均可实现。更进一步的，所述偶合反应的温度为20℃-30℃。基本上在室温条件下即可反应，更有利于操作，安全性高的优点。在上述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法中，作为优选，步骤B中所述脱保护反应在酸存在的条件下进行。优选，所述酸选自三氟乙酸或盐酸。目的是为了脱除氨基上的Boc保护基，且易于去除，使保证下一步环合反应的进行。在上述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法中，作为优选，步骤C之后还包括在C1-C3的醇溶剂中使式I化合物与有机酸或无机酸反应，形成相应的式I化合物药学上可接受的盐。形成盐的条件温和，且形成盐后有利于提高药物的溶解性和稳定性。对于有机酸的用量通常根据相应的摩尔当量进行反应均可，这里并没有具体的限制要求，醇溶剂最好是采用乙醇或异丙醇溶剂，还可使相应的酸溶解在醇溶剂中后再进行反应，如采用盐酸乙醇溶剂或磷酸的异丙醇溶剂等。在上述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法中，作为优选，步骤C中所述环合反应的温度为50℃-80℃。具有反应条件温和，副反应少的优点。在上述西格列汀衍生物或其药学上可接胺的盐的制备方法中，作为优选，所述烯胺中间体式Ⅱ化合物通过以下方法制备得到：在对甲苯磺酸的催化作用下，使羰基丁酸类化合物式Ⅵ化合物与Boc保护的氨基进行反应，得到Boc保护的烯胺关键中间体式I化合物：其中，式Ⅵ化合物中所述R3选自氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，该化合物的结构式如下式I所示：

【技术特征摘要】
1.一种西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，该化合物的结构式如下式I所示：其中，所述R1和R2各自独立的选自氢、卤素、氰基或C1-C4的烷基；所述C1-C4的烷基为取代或未被取代的烷基。2.根据权利要求1所述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述C1-C4的烷基选自直链烷基、支链烷基或卤素取代的直链或支链烷基。3.根据要求1所述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I化合物包括如下化合物：4.根据权利要求1或2或3所述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自式I化合物与无机酸或有机酸形成的盐。5.根据权利要求4所述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；所述有机酸选自乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或马来酸。6.一种西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，该化合物的结构式如下式I所示：其中，R1和R2各自独立的选自氢、卤素、氰基或C1-C4的烷基；上述化合物的制备方法包括以下步骤：A、在偶合剂的存在下，使如下烯胺中间体式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物进行偶合反应，得到中间体式Ⅳ化合物；其中，式Ⅱ化合物中所述R3选自氢、甲基或乙基；B、使中间体式Ⅳ化合物进行脱保护基反应脱去Boc基团，得到中间体式Ⅴ化合物；C、使中间体式Ⅴ化合物与盐酸羟胺进行环合反应，得到式I化合物；7.根据权利要求6所述西格列汀衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤A中所述偶合剂选自1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺、N,N’-二环己基碳二亚胺和1-羟基苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：成碟，林义，颜剑波，洪华斌，
申请(专利权)人：浙江新东港药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33