一种合成瑞舒伐他汀的中间体的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种（4R,6S,E)-2-{6-[2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基(甲磺酰基)氨基)嘧啶-5-基]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-环氧已烷-4-基｝乙酸烷基酯的合成工艺。在非质子极性溶剂为溶剂，4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨)-5-嘧啶甲基，正丁基锂，2，2,6,6-四甲基哌啶或LDA，与三甲基氯化硅反应，然后在氟化铯催化下，在非质子极性溶剂中（4R-cis)-6- [(乙酰氧基)甲基]–2,2-二甲基-1,3-二氧已烷-4-乙酸烷基酯反应生产目标产物。本工艺选取三甲基硅做为缩合试剂，并且不用碱，直接以氟化铯为催化剂，用量少，三废更少。缩合烯键Z式比较少，可达到10%以下，远比三苯基磷工艺少很多。反应工艺不需低温使工艺更易工业化，原料易得工艺成本更低。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术设及一种合成瑞舒伐他汀的中间体的合成工艺，尤其设及一种 (4R，6S，E)-2-{6-己締基]-2, 2-二甲基-1,3-环氧已烧-4-基}己酸烷基醋的合成工艺。
技术介绍
(4R，6S，E)-2-{6-己締基]-2, 2-二甲基-1,3-环氧已烧-4-基}己酸烷基醋是合成瑞舒伐他 汀的关键中间体可通过酸脱保护，碱水解，成巧盐得到降血脂药瑞舒伐他汀巧。 (4R，6S，E)-2-{6-己締基]-2, 2-二甲基-1,3-环氧已烧-4-基}己酸烷基醋一般通过wittig 反应得到。 下面对已经公开的该化合物的制备工艺进行描述。US2005/124639母核为=苯基磯或=了基磯，与侧链醒缩合制备化合物IV，过程 如下：【主权项】1. 一种（4R，6S，E)-2-{6-乙烯基]-2, 2-二甲基-1，3-环氧已烷-4-基}乙酸烷基酯的合成工艺， 其特征在于包括如下步骤： 1) 在非质子溶剂中加入4-(4-氟苯基）-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨）-5-嘧 啶甲基（I)，在催化剂作用下与三甲基氯化硅反应生成4- (4-氟苯基）-6-异丙基-2- (N-甲 基-N-甲磺酰氨）-5-嘧啶三烷基硅甲烷（II); 2) 在非质子极性溶剂中，4- (4-氟苯基）-6-异丙基-2- (N-甲基-N-甲磺酰氨）-5-嘧 啶三烷基硅甲烷（11)在催化剂催化下，与（41?-(^8)-6--2,2-二 甲基-1，3-二氧已烷-4-乙酸烷基酯（III)反应生成（4R，6S，E)-2-{6-乙烯基]-2, 2-二甲基-1，3-环 氧已烷-4-基}乙酸烷基酯（IV)， 其中，化合物ΠΙ的结构式为：其中，R 为 CH3, C2H5, Tetra-C4H9; 化合物IV的结构式为：(IV)， 其中，R 为 CH3, C2H5, Tetra-C4H9; 具体反应如下：2. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于所述的步骤1)中，非质子溶剂为THF、 乙醚或MTBE。3. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于所述的步骤1)中的催化剂为LDA或为 正丁基锂和2, 2, 6, 6-四甲基哌啶。4. 根据权利要求1或2所述的合成工艺，其特征在于所述的步骤1)中，当催化剂为正 丁基锂和2, 2, 6, 6-四甲基哌啶时，化合物I :正丁基锂：2, 2, 6, 6-四甲基哌啶：三甲基氯硅 烷的摩尔比为1:1. 8:1. 8:1. 6~1:2. 2:2. 2:2. 5 ;当催化剂为LDA时，化合物I :LDA :三甲 基氯硅烷（摩尔比=I :2.0:2. O~1:4. 0:4. 5。5. 根据权利要求4所述的合成工艺，其特征在于所述的步骤1)中，当催化剂为正丁基 锂和2, 2, 6, 6-四甲基哌啶时，在反应液温度为-10~KTC时，缓慢滴加正丁基锂，升温至 0°C~10°C，保温30min，后降温待反应液温度为-20~10°C时加入2, 2, 6, 6-四甲基哌啶。6. 根据权利要求4所述的合成工艺，其特征在于所述的步骤1)中，当催化剂为LDA时， 反应温度为_30°C~0°C。7. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于所述的步骤2)中的催化剂为氟化铯。8. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于所述的催化剂用量为化合物II质量的 5 ~20%〇9. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于所述的步骤2)中的非质子极性溶剂为 DMF、DMSO、NMP，溶剂用量为化合物II体积的5~20倍。10. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于所述的步骤2)的反应温度为5~ 150。。。【专利摘要】本专利技术公开了一种（4R,6S,E)-2-{6-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-环氧已烷-4-基｝乙酸烷基酯的合成工艺。在非质子极性溶剂为溶剂，4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨)-5-嘧啶甲基，正丁基锂，2，2,6,6-四甲基哌啶或LDA，与三甲基氯化硅反应，然后在氟化铯催化下，在非质子极性溶剂中（4R-cis)-6- –2,2-二甲基-1,3-二氧已烷-4-乙酸烷基酯反应生产目标产物。本工艺选取三甲基硅做为缩合试剂，并且不用碱，直接以氟化铯为催化剂，用量少，三废更少。缩合烯键Z式比较少，可达到10%以下，远比三苯基磷工艺少很多。反应工艺不需低温使工艺更易工业化，原料易得工艺成本更低。【IPC分类】C07D405-06【公开号】CN104829600【申请号】CN201510224869【专利技术人】王志华, 洪华斌, 颜剑波, 林义 【申请人】浙江新东港药业股份有限公司【公开日】2015年8月12日【申请日】2015年5月5日本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种(4R,6S,E)‑2‑{6‑[2‑[4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑(N‑甲基(甲磺酰基)氨基)嘧啶‑5‑基]乙烯基]‑2,2‑二甲基‑1,3‑环氧已烷‑4‑基}乙酸烷基酯的合成工艺，其特征在于包括如下步骤：1)在非质子溶剂中加入4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑(N‑甲基‑N‑甲磺酰氨)‑5‑嘧啶甲基(I)，在催化剂作用下与三甲基氯化硅反应生成4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑(N‑甲基‑N‑甲磺酰氨)‑5‑嘧啶三烷基硅甲烷(II)；2)在非质子极性溶剂中，4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑(N‑甲基‑N‑甲磺酰氨)‑5‑嘧啶三烷基硅甲烷(II)在催化剂催化下，与(4R‑cis)‑6‑[(乙酰氧基)甲基]–2,2‑二甲基‑1,3‑二氧已烷‑4‑乙酸烷基酯(III)反应生成(4R,6S,E)‑2‑{6‑[2‑[4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑(N‑甲基(甲磺酰基)氨基)嘧啶‑5‑基]乙烯基]‑2,2‑二甲基‑1,3‑环氧已烷‑4‑基}乙酸烷基酯(IV)，其中，化合物III的结构式为：其中，R为CH3，C2H5，Tetra‑C4H9；化合物IV的结构式为：其中，R为CH3，C2H5，Tetra‑C4H9；具体反应如下：...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王志华，洪华斌，颜剑波，林义，
申请(专利权)人：浙江新东港药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33