本发明专利技术涉及化学式(I)的化合物：(A’)x-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)，其中：(A)是杂芳基或芳基；每个(A’)，如果存在的话，独立地选自芳基、芳烷氧基、芳烷基、杂环基、芳氧基、卤基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基、和氰基，其中每个(A’)被0、1、2、或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤基、卤代烷基、芳基、芳烷氧基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基、酰氨基、和亚硫酰基；X是0、1、2、或3；(B)是环丙基环，其中(A)和(Z)共价键合于(B)的不同碳原子；(Z)是-NH-；(L)选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、和-CH2CH2CH2CH2-；和(D)选自-N(-R?1)-R2、-O-R3、和-S-R3，其中：R1和R2连同R1和R2所连接的氮原子一起相互连结以形成杂环，其中所述杂环具有0、1、2、或3个取代基，该取代基独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤基、氰基、烷氧基、卤代烷基、和卤代烷氧基，或R1和R2独立地选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中一起在R1和R2上的取代基的总数为0、1、2、或3个，并且该取代基独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基；以及R3选自-H、烷基、环烷基、卤代烷基、和杂环基，其中R3具有0、1、2、或3个取代基，该取代基独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、和氟基；或其对映体、非对映体、或混合物，或其药用盐或溶剂化物。本发明专利技术的化合物显示抑制性LSD1活性，其使得它们可用于治疗或预防疾病如癌症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及化合物以及它们在治疗中的应用。
技术介绍
癌症是普遍存在的在欧洲，存在约320万被诊断为癌症的病例(53%为男性，47%为女性)并且有170万人死于癌症(56%为男性，44%为女性)(Ferlay et al. (2007)Ann.Oncol. 18(3) :581-92)。在美国，对于活到70岁和年纪更大的女性和男性,发展浸润性癌症的概率分别为38%和46%。在美国，在2006年，预期有约140万新增的癌症病例。虽然现在癌症的五年存活率为65%，但在二十世纪七十年代中期，约50%以上的癌症是致命的。据估计，在 2006 年美国有 565，000 人死于癌症(American Cancer Society, SurveillanceResearch, 2006)。尽管已在癌症治疗和诊断方面取得了巨大进步，但癌症仍是主要的公共健康问题。因此，需要治疗癌症的新疗法工业化国家还面临着另一个健康危机。随着在这些国家中的人口老龄化，神经变性疾病正在影响越来越多的人，从而造成国家卫生系统的巨大经济负担。阿尔茨海默病是患病人数最多的神经变性疾病；人们长期以来寻求缓解疾病的药物(disease modifyingdrug)，但迄今为止仍未确定任何缓解疾病的药物。其他神经变性病症包括帕金森病、亨廷顿病、路易体痴呆症，并且它们的特征均在于使患者丧失进行正常日常活动的能力并最终导致死亡的疾病恶化(disease progression)。在许多癌症和神经变性疾病中一个类似的特点是异常的基因表达。许多化合物已表现出可以改变基因表达，包括组蛋白去乙酰基化酶抑制剂，其可以改变染色质的组蛋白乙酰化状况。已表明，组蛋白去乙酰基化酶抑制剂如SAHA、TSA以及许多其他的组蛋白去乙酰基化酶抑制剂能够在各种体外和体内动物模型中改变基因表达。涉及调节基因表达的另一种修饰是组蛋白甲基化。组蛋白能够经历许多修饰，包括赖氨酸和精氨酸甲基化。最近已表明，组蛋白赖氨酸的甲基化状态在动态调节基因表达中是重要的。一组被称作组蛋白赖氨酸甲基转移酶和组蛋白赖氨酸脱甲基酶的酶参与组蛋白赖氨酸修饰。最近发现了一种被称作赖氨酸特异性脱甲基酶-I(LSDl)的特定人组蛋白赖氨酸脱甲基酶(Shi et al. (2004) Cell 119:941)，参与这种关键的组蛋白修饰。果蝇属中的LSDI (dLSD I)的失活会严重影响单甲基-H3-K4和二甲基-H3-K4甲基化而不影响甲基-H3K9甲基化的整体水平，而一些其他组蛋白甲基化和乙酰化标记的水平仍保持不变。dLSDl失活导致一个亚组的基因的升高表达，包括非神经元细胞中的神经元基因，其类似于LSDl在人类细胞中的功能。在果蝇属中，dLsdl并不是必需基因，但在突变动物中以性别特异性方式使动物的生存能力显著降低(Destefano et al. (2007) Curr Biol. 17 (9) : 808-12)。小鼠纯合子LSDl敲除是胚胎致死的。相对于多胺氧化酶和单胺氧化酶，LSDl具有合理程度的结构相似性、和氨基酸同一性/同源性，它们(即，MAO-A, MAO-B和LSDl)均是黄素依赖性胺氧化酶，其催化氮_氢键和/或氮-碳键的氧化。最近用LSDl进行的实验已表明，它参与不同的过程如致癌作用(Kahl et al. (2006)Cancer Res. 66:1341-11347)和血管炎症(Reddy et al. (2008)Circ. Res. 103:615)。已发现市售的抗抑郁药,Parnate ，其祀向单胺氧化酶(MAO),在临床相关浓度下还抑制 LSDl (Lee et al. (2006)Chem. Biol. 13:563-567)。Schmidt 等人发现，“2-PCPA 的 IC5tl 值，对于 LSDl 为 20. 7 ±2. lyM，对于 MAO A 为 2. 3±0. 2 y M，以及对于 MAOB 为 0. 95±0. 07 iiM。”参见 Schmidt et al. (2007) Biochemistry 46 (14) 4408-4416。因此，与LSDl相比，Parnate (硫酸反苯环丙胺制剂)(2-PCPA)是MAO-A和MAO-B的较好抑制剂。Schmidt等人注意到,LSDl如Parnate的不可逆抑制剂的IC50值可以在很大程度上取决于测定条件。另外，Parnate的衍生物也能够抑制LSDl (Gooden et al. (2008)Bioorg. Med.Chem. Let. 18:3047-3051)。最近披露了能够抑制LSDl活性的另一类化合物多胺(Huanget al. (2007)PNAS104:80 23-8028)o这些多胺温和地抑制LSDl并且表现出引起在癌细胞中异常沉默的基因的再表达。LSDl还参与调节不是组蛋白的一些蛋白的赖氨酸的甲基化，如P53和DNMTl，其在癌症中均具有关键作用。Lee 等((2006)Chem. Biol. 13:563-567)报道了，反苯环丙胺抑制组蛋白 H3K4 脱甲基化并且能够在一些癌细胞系中去阻遏Egrl基因表达。在许多文献中不断积累的大量证据表明，Egr-I 是抑癌基因。Calogero 等人((2004) Cancer Cell International4:1)报道了，在脑癌中Egr-I被下调以及在原代癌细胞系中Egr-I的外源性表达导致生长停滞和最终细胞死亡。Lucerna 等人((2006)Cancer Research 66，6708-6713)表明，在一些模型中Egr-I的持续表达会引起抗血管生成效应和抑制肿瘤生长。Ferraro等人((2005) J Clin Oncol. Mar 20; 23 (9) : 1921-6)报道了，在具有较高复发风险的肺癌患者中Egr-I被下调并且对治疗有更高的抗性。Scoumanne等人((2007) J Biol Chem. May25; 282 (21) :15471-5)观察到，LSDl是细胞增殖所需要的。他们发现，LSDl的缺乏导致在G2/M中的部分细胞周期阻滞并使细胞对由DNA损伤诱导的生长抑制敏感。Kahl等人((2006) Cancer Res. 66 (23) : 11341-7)发现，LSDl 表达与前列腺癌侵袭性相关。Metzger等人((2005) Nature 15; 437 (7057) :436-9)报道了，通过 siRNA 和帕吉林(Pargyline)的LSDl调节可以调节雄激素受体(AR)并且在其中AR发挥作用的癌症，如前列腺癌、睾丸癌、和脑癌中可以具有治疗潜力。因此，大量的证据表明，LSDl已涉及多种癌症，这暗示了 LSDl是癌症的治疗靶标。苯基环丙胺已是旨在阐明用于MAO抑制的SAR的许多研究的主题。Kaiser等人((1962) J. Med. Chem. 5:1243-1265)和 Zirkle 等人((1962) J. Med. Chem. 1265-1284 ；美国专利号3，365, 458 ;3，471，522 ;3，532，749)已披露了多种苯基环丙胺相关化合物的合成和活性。Zirk本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿尔贝托·奥尔特加穆诺兹，朱尼尔·卡斯特罗帕洛米诺拉里亚，马修·科林·索尔·法伊夫，
申请(专利权)人：奥瑞泽恩基因组学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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