与LSD1抑制剂相关的生物标志物及其用途制造技术

使用LSD1抑制剂，特别是芳基环丙基氨基化合物的疗法，以及其评估靶标接合，和具体地通过测量基因S100A8和S100A9的表达，并且尤其是在CNS疾病如阿尔茨海默病或多发性硬化症的背景下跟踪患者对治疗的反应的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与LSD1抑制剂相关的生物标志物及其用途
本专利技术涉及与LSD1抑制剂相关的生物标志物及其用途。具体地，本专利技术涉及如本文所公开的生物标志物评估靶标接合并跟随患者对治疗的反应的用途。本专利技术还涉及基于所述生物标志物的LSD1抑制剂的新治疗用途。
技术介绍
与正常组织相比，受影响的组织中的异常基因表达是许多人类疾病的共同特征。对于癌症和以基因表达模式的变化为特征的许多神经疾病，这确实如此。基因表达模式在细胞中受控于多个水平下。基因表达的控制可以通过DNA的修饰发生：DNA启动子甲基化与基因表达的抑制有关。另一类修饰涉及存在于真核细胞的核中的蛋白质的组蛋白，其通过形成DNA缠绕的分子复合物将DNA链组织成核小体。组蛋白在调节染色质结构和复制、修复和转录的DNA可及性方面发挥关键作用。组蛋白的共价修饰与基因转录的调控密切相关。已经提出染色质修饰来代表由专用蛋白质动态“写入”和“擦除”的表观遗传密码，并由将编码翻译成基因表达变化的蛋白质“读取”或编译。已经发现了许多组蛋白修饰，包括组蛋白乙酰化，组蛋白赖氨酸甲基化，组蛋白精氨酸甲基化，组蛋白泛素化和组蛋白苏素化(sumoylation)。一组称为组蛋白赖氨酸甲基转移酶和组蛋白赖氨酸脱甲基酶的酶涉及组蛋白赖氨酸修饰。据报道，一种称为赖氨酸特异性脱甲基酶-1(LSD1)的特殊人组蛋白赖氨酸脱甲基酶(Shietal.(2004)Cell119:941)涉及于这种关键的组蛋白修饰中。LSD1具有与多胺氧化酶和单胺氧化酶相当程度的结构相似性和氨基酸一致性/同源性，所有这些(即，MAO-A，MAO-B和LSD1)都是催化氮-氢键和/或氮碳-键的氧化的黄素依赖型胺氧化酶。LSD1已经被认为是开发适用于治疗癌症、神经疾病和其他病症的新药的感兴趣靶标，并且许多LSD1抑制剂目前处于用于人类治疗的临床前或临床开发之中。发现指示药物活性的药效学(PD)生物标志物在临床试验或临床实践中可以是非常有使用价值的。PD生物标记可以用于监测靶标结合，即查看药物是否抑制该药物设计为接受这种药物的受试者中对其作用的靶标。它们也可以用于监测接受药物的那些患者的反应。如果生物标志物指示患者对药物治疗没有适当的反应，则可以提高，降低给药剂量，或停止治疗。生物标志物也可以用于识别从接受药物治疗中受益，或者将从中获益最多的具体患者群体。还没有充分确定的与LSD1抑制剂结合使用的目前可用的PD标记物。因此需要开发与LSD1抑制剂相关的生物标志物。
技术实现思路
本专利技术涉及识别与LSD1抑制剂相关的生物标志物及其用途。本专利技术部分基于以下的发现：一组如下文更详细描述的基因充当LSD1抑制剂(以下称为“LSD1i”)活性的PD标志物，而因此可用于监测人类受试者对LSD1抑制的反应性。附图说明图1显示了当如实施例3描述的用化合物1(Comp1)处理2个月(图1A)和4个月(图1B)时雌性SAMP8小鼠在2h保持测试后的鉴别指数(discriminationindex)(D1)的恢复。图2显示了当如实施例3描述的用化合物1(Comp1)处理2个月(图2A)和4个月(图2B)时雄性SAMP8小鼠在2小时保持测试后的鉴别指数(D1)的恢复。图3显示了当如实施例3中的用化合物1(Comp1)处理2个月(图3A)和4个月(图3B)时雄性SAMP8小鼠在24h保持测试后的鉴别指数(D1)的恢复。图4显示了如实施例3描述的用载体或化合物1(Comp1)处理4个月的SAMP8小鼠的血小板血液计数没有变化。图5显示了当如实施例5描述的用化合物1(Comp1)处理时雌性(图5A)和雄性(图5B)SAMP8小鼠中S100A9表达(ΔCp)的降低。图6显示了如实施例8描述的测定的来自阿尔茨海默氏病供体的人脑脊液样品中的S100A9mRNA水平(ΔCpS100A9-GADPH)。图7显示了如实施例9描述的在鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中采用化合物1获得的结果。数据代表了作为平均临床评分(±SEM)测量的每个组的疾病的进展。具体实施方式在一个方面中，本公开涉及可以充当LSD1i的PD标记物的基因的分析以及可以用作用于监测LSD1抑制的此类PD标记物的两个密切相关的基因S100A9和S100A8的识别。如在下面的实施例中更详细公开的，据发现，S100A9和S100A8通过在体内用LSD1i在包括脑的各种组织中的处理而下调。重要地，这些基因是通过LSD1抑制剂调控的，而不论性别如何，即，它们在雄性和雌性中都以相同的方向调节。此外，LSD1i对S100A9和S100A8的下调已经由包括微阵列和定量逆转录酶聚合酶链式反应(qRT-PCT)在内的多种技术所证实。因此，本专利技术提供了监测接受使用LSD1抑制剂的治疗的受试者中LSD1抑制的方法，包括测定从受试者获得的样品中的生物标志物S100A9和/或S100A8的水平，其中样品中的生物标志物相比于对照中生物标志物水平的降低指示LSD1在受试者中受到抑制。优选地，方法在体外进行。在另一方面中，本专利技术提供了监测接受使用LSD1抑制剂的治疗的受试者中LSD1抑制的程度的方法，包括测定从受试者获得的样品中的生物标志物S100A9和/或S100A8的水平，其中样品中生物标志物水平与对照中生物标志物的水平相比的降低程度指示受试者中LSD1抑制的程度。优选地，方法在体外进行。在又一方面中，本专利技术提供了监测受试者对使用LSD1抑制剂的治疗的反应的方法，包括测定从受试者获得的样品中生物标志物S100A9和/或S100A8的水平，其中样品中生物标志物的水平相比于对照中生物标志物的水平的降低指示对LSD1抑制剂的治疗的反应。优选地，方法在体外进行。在另一方面中，本专利技术提供了监测接受使用LSD1抑制剂的治疗的受试者中LSD1抑制的方法，包括(i)向受试者给予LSD1抑制剂，(ii)从受试者获得样品，(iii)测定从受试者获得的样品中生物标志物S100A9和/或S100A8的水平，和(iv)将样品中的生物标志物的水平与对照中的生物标志物的水平比较，其中样品中生物标志物的水平相比于对照中的生物标志物的水平的降低指示LSD1在受试者中受到抑制。优选地，方法在体外进行。在另一方面中，本专利技术提供了监测接受使用LSD1抑制剂的治疗的受试者中LSD1抑制程度的方法，包括(i)向受试者给予LSD1抑制剂，(ii)从受试者获得样品，(iii)测定从受试者获得的样品中的S100A9和/或S100A8生物标志物的水平，和(iv)将样品中的生物标志物的水平与对照中的生物标志物的水平比较，其中样品中生物标志物的水平与对照中生物标志物的水平相比降低的程度是受试者中LSD1抑制程度的指示。优选地，方法在体外进行。在又一方面中，本专利技术提供了监测使用LSD1抑制剂的治疗的受试者的反应的方法，包括(i)向受试者给予LSD1抑制剂，(ii)从受试者中获得样品，(iii)测定从受试者获得的样品中的生物标志物S100A9和/或S100A8的水平，和(iv)将样品中的生物标志物的水平与对照中的生物标志物的水平比较，其中样品中的生物标志物相比于对照中的生物标志物的水平的降低指示对使用LSD1抑制剂的治疗的反应。优选地，方法在体外进行。S100A8和S100A9是哺乳动本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于监测受试者对使用LSD1抑制剂治疗的反应的方法，包括测定从所述受试者获得的样品中的生物标志物的水平，所述生物标志物是S100A9和/或S100A8，其中相比于对照中的所述生物标志物的水平，所述样品中的所述生物标志物的水平的降低指示对使用所述LSD1抑制剂的所述治疗有反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.12 EP 15382310.9;2015.07.17 EP 15382369.51.一种用于监测受试者对使用LSD1抑制剂治疗的反应的方法，包括测定从所述受试者获得的样品中的生物标志物的水平，所述生物标志物是S100A9和/或S100A8，其中相比于对照中的所述生物标志物的水平，所述样品中的所述生物标志物的水平的降低指示对使用所述LSD1抑制剂的所述治疗有反应。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者患有CNS疾病。3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者患有阿尔茨海默氏病。4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者患有多发性硬化症。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述生物标志物是S100A9。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述LSD1抑制剂是2-(杂)芳基环丙基氨基化合物。7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述LSD1抑制剂是WO2010/043721、WO2010/084160、WO2011/035941、WO2011/042217、WO2011/131697、WO2012/013727、WO2012/013728、WO2012/045883、WO2013/057320、WO2013/057322、WO2012/135113、WO2013/022047或WO2014/058071中公开的化合物。8.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述LSD1抑制剂是(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或其药用盐或溶剂化物。9.一种用于确定患者是否可能对使用LSD1抑制剂的治疗有反应的方法，包括测定在使用所述LSD1抑制剂治疗之前从所述患者获得的样品中的生物标志物的水平，所述生物标志物是S100A9和/或S100A8，其中如果相比于对照所述样...

【专利技术属性】
技术研发人员：塔玛拉·马埃斯，克里斯蒂纳·马斯卡罗·克鲁萨特，大卫·洛兰特·波索，
申请(专利权)人：奥瑞泽恩基因组学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙,ES