作为LSD1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物制造技术

本发明专利技术提供了作为LSD1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物。本发明专利技术涉及(杂)芳基环丙胺化合物，尤其包括如本文中描述和定义的式I化合物，及其在疗法中，包括例如，在治疗或预防癌症、神经疾病或病症，或病毒感染中的用途。

As inhibitors of LSD1 (hetero) aryl ring amine compounds

The present invention provides as inhibitors of LSD1 (hetero) aryl ring amine compounds. The present invention relates to (hetero) aryl ring amine compounds, including especially as described in this paper and the definition of a compound of formula I, and in therapy, including for example, in the treatment or prevention of cancer, neurological diseases or disorders, or virus infection in use.

【技术实现步骤摘要】
作为LSD1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物本申请是申请日为2012年10月22日，申请号为201280063757.4，专利技术名称为“作为LSD1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及如本文中描述和定义的(杂)芳基环丙胺化合物，具体而言是式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物，更具体而言是式I和Ia的化合物，及其在疗法，例如，在治疗或预防癌症，神经疾病，或病毒感染中的用途。
技术介绍
与正常组织相比较，在受影响组织中的异常基因表达是许多人类疾病的共同特性。这对于其特征是基因表达模式改变的癌症和许多神经疾病确实如此。基因表达模式在细胞中是在多个水平进行控制。基因表达的控制能够通过DNA的修饰产生：DNA启动子甲基化与抑制基因表达相关。DNA甲基化的几种抑制剂已经批准临床使用，包括轰动一时的VidazaTM。另一类修饰涉及形成在真核细胞中DNA通常与其相关的(卷绕在周围)蛋白支架的组蛋白。组蛋白发挥了组织DNA的关键作用并且围绕组蛋白调节DNA卷曲和展开通常在控制基因表达中是至关重要的—卷曲的DNA通常无法进行基因转录。许多组蛋白修饰已经被发现，包括组蛋白乙酰化，组蛋白赖氨酸甲基化，组蛋白精氨酸甲基化，组蛋白泛素化(ubiquinylation)和组蛋白SUMO化(sumoylation)，其中许多都通过细胞转录机器改变了与相关DNA的可接近性。这些组蛋白标记用于招募参与转录和抑制的各种蛋白质复合物。越来越多的研究正在描绘组蛋白标记的各种组合如何以细胞类型特异性的方式控制基因表达的复杂画并已经创造出表述这个概念的新术语：组蛋白密码。原型的组蛋白标记是组蛋白乙酰化。组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶是参与这种组蛋白标记调节的催化机器，尽管通常这些酶是包含参与阅读和修饰组蛋白标记的其他蛋白质的多蛋白复合物的部分。这些蛋白质复合物的组分通常是细胞类型特异性的，并且通常含有转录调节剂，阻抑剂，辅阻抑剂，与基因表达调节相关的受体(例如，雌激素或雄激素受体)。组蛋白去乙酰化酶抑制剂改变染色质的组蛋白乙酰化曲线(histoneacetylationprofile)。因此，组蛋白去乙酰化酶抑制剂，如伏立诺他(SAHA)，曲古抑菌素A(TSA)，以及许多其他抑制剂已经显示会改变各种体外和体内动物模型中的基因表达。在临床上，组蛋白去乙酰化酶抑制剂已证实在癌症环境中的活性，并正在针对肿瘤学指征，以及神经疾病和其他疾病进行研究。参与调节基因表达的另一种修饰是组蛋白甲基化，包括赖氨酸和精氨酸甲基化。组蛋白赖氨酸的甲基化状态最近已证明在动态调节基因表达中是很重要的。称为组蛋白赖氨酸甲基转移酶和组蛋白赖氨酸去甲基酶的一组酶会参与组蛋白赖氨酸修饰。一种具体的人组蛋白赖氨酸去甲基酶称为赖氨酸特异性去甲基酶-1(LSD1)，最近发现(Shietal，(2004)Cell119:941)会参与这种关键的组蛋白修饰。LSD1与聚胺氧化酶和单胺氧化酶具有适当程度的结构相似性，以及氨基酸一致性/同源性，所有这些(即，MAO-A，MAO-B和LSD1)都是催化氮-氢键和/或氮碳键氧化的黄素依赖性胺氧化酶。LSD1已被确认为针对治疗癌症，神经疾病和其他病症的新药物开发的感兴趣的目标。含环丙胺的化合物已知会抑制许多医学上重要的靶，包括胺氧化酶，如单胺氧化酶A(MAO-A；或MAOA)，单胺氧化酶B(MAO-B；或MAOB)和赖氨酸特异性去甲基酶-1(LSD1)。反苯环丙胺(也称为2-苯基环丙胺)，其是的活性成分和环丙胺的最著名的例子之一，已知会抑制所有这些酶。由于MAO-A抑制作用可能会导致不良副作用，识别表现出强效LSD1抑制活性同时没有或具有显著降低MAO-A抑制活性的环丙胺衍生物是令人希望的。鉴于缺乏针对病症诸如癌症和神经退行性疾病的足够治疗，对于疾病修饰药物和通过抑制新靶物质而产生作用的药物仍存在迫切需要。因此，对于LSD1抑制剂，具体而言是选择性地抑制LSD1的那些抑制剂的开发，仍存在需要。
技术实现思路
本专利技术涉及化合物的识别及其在治疗或预防疾病中的用途。本专利技术提供了(杂)芳基环丙胺化合物，包括如本文中描述和定义的式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物，并且具体而言是化合物I，Ia和Ia-1。本专利技术具体地提供了式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物，具体而言是式I，Ia和Ia-1的化合物，包含式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物，具体而言是式I，Ia或Ia-1的化合物，和药用载体的药物组合物，及其治疗疾病的用途。式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic化合物的一种用途是用于治疗或预防癌症。式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic化合物的另一种用途是抑制LSD1。因此本专利技术涉及式I，Ia，Ia-1，Ib或Ic的化合物，具体而言是式I，Ia或Ia-1的化合物，用于治疗或预防人类疾病。本专利技术进一步涉及式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物，具体而言是式I，Ia或Ia-1的化合物，用于治疗或预防癌症。本专利技术进一步涉及式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物，具体而言是式I，Ia或Ia-1的化合物，用于治疗或预防神经疾病。本专利技术进一步涉及式I，Ia，Ia-1，Ib和Ic的化合物，具体而言是式I，Ia或Ia-1的化合物，用于治疗或预防病毒感染。因此，本专利技术提供了式I化合物并且，具体而言，涉及用作药物的式I化合物：其中：A是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可选地用一个或多个R1取代；B是H，R1或-L1-E；E是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R2取代；L1是键，-O-，-NH-，-(C1-4烷基)-，C1-4亚烷基或杂C1-4亚烷基；L2是键而D是选自以下的环基团：(i)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环系统，其中所述多环系统包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代；或L2是C1-4亚烷基而D是选自以下的环基团：(iii)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和(iv)含有至少一个杂环的7-至15-元多环饱和环系统，其中所述多环饱和环系统包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述环基团(iii)或(iv)通过一个环C原子连接至式I化合物的剩余部分，其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及其中所述环基团(iii)或(iv)可选地用一个或多个R3取代；每个R1独立地选自C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，环基，氨基，酰胺基，羟基，硝基，卤素，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基，氰基，亚磺酰基，磺酰基，磺本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物或它们的盐或溶剂化物在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途

【技术特征摘要】
2011.10.20 EP 11382325.6;2011.10.27 EP 11382331.4;1.一种式I化合物或它们的盐或溶剂化物在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途其中：A是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可选地用一个或多个R1取代；B是H、R1或-L1-E；E是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R2取代；L1是键、-O-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、C1-4亚烷基或杂C1-4亚烷基；L2是键而D是选自以下的环基团：(i)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环系统，其中所述多环系统包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代；或L2是C1-4亚烷基而D是选自以下的环基团：(iii)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和(iv)含有至少一个杂环的7-至15-元多环饱和环系统，其中所述多环饱和环系统包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述环基团(iii)或(iv)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及其中所述环基团(iii)或(iv)可选地用一个或多个R3取代；每个R1独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环基、氨基、酰胺基、羟基、硝基、卤素、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、C1-8烷氧基、酰基、羧基、O-羧基、C-羧基、氨基甲酸酯和脲；每个R2独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环基、氨基、酰胺基、羟基、硝基、卤素、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、C1-8烷氧基、酰基、羧基、O-羧基、C-羧基、氨基甲酸酯和脲；每个R3独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环基、氨基、酰胺基、羟基、硝基、卤素、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、C1-8烷氧基、酰基、羧基、O-羧基、C-羧基、氨基甲酸酯和脲；以及每个Rw、Rx、Ry和Rz独立地选自氢、卤素和C1-4烷基。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物选自：N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；N-((1S,2R)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；N-((1R,2S)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；N-((反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺；N-((反)-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)环丙基)四氢-2H-吡喃-4-胺；N-((反)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺；N-((反)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺；N-((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-4-胺；N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-3-胺；N-((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-3-胺；N-((反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-3-胺；N-((反)-2-苯基环丙基)吡咯烷-3-胺；N-((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)吡咯烷-3-胺；N-((反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)吡咯烷-3-胺；N-((反)-2-苯基环丙基)吖丁啶-3-胺；N-((反)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)吖丁啶-3-胺；N-((反)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)吖丁啶-3-胺；N-((反)-2-苯基环丙基)氮杂环庚-3-胺；N-((反)-2-苯基环丙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-胺；N-((反)-2-苯基环丙基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺；N-((反)-2-苯基环丙基)十氢喹啉-4-胺；N-((反)-2-苯基环丙基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-胺；N-((反)-2-苯基环丙基)-3-氮杂螺[5,5]十一烷-9-胺；N-((反)-2-苯基环丙基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-胺；N-((反)-2-苯基环丙基)-2,3-二氢螺[茚-1,4'-哌啶]-3-胺；N-((1S,2R)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺；N-((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)哌啶-4-胺；N-((1S,2R)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺；N-((1R,2S)-2-(吡啶-3-基)环丙基)哌啶-4-胺；N-((1S,2S)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺；N-((1R,2R)-2-(噻唑-5-基)环丙基)哌啶-4-胺；N-((1S,2R)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙基)哌啶-胺；N-((1R,2S)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]4-基)环丙基)哌啶-4-胺；N-((反)-2-苯基环丙基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-胺；N-(2-(邻甲苯基)环丙基)哌啶-4-胺；N-(2-(2-氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；N-(2-(3,4-二氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；N-(2-(4-甲氧基苯基)环丙基)哌啶-4-胺；N-(2-(萘-2-基)环丙基)哌啶-4-胺；N-(2-甲基-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；N-(6-甲氧基-4'-((反)-2-(哌啶-4-基氨基)环丙基)-[1,1'-二苯基]-3-基)甲磺酰胺；N-(4'-((反)-2-(哌啶-4-基氨基)环丙基)-[1,1'-二苯基]-3-基)丙烷-2-磺酰胺；1-(甲基磺酰基)-N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；1-(4-(((反)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)哌啶-1-基)乙酮；4-(((反)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)哌啶-1-甲酰胺；N-((反)-2-(4-溴苯基)环丙基)四氢-2H-吡喃-4-胺；2,2,6,6-四甲基-N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；1-甲基-N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；1-异丙基-N-((反)-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；N-((反)-2-苯基环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺；N-((反)-2-苯基环丙基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-胺；4-(((反)-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基)四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物；N-((反)-2-氟-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；N-((1S,2S)-2-氟-2-苯基环丙基)哌啶4-胺；N-((1R,2R)-2-氟-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；N-((反)-2-(萘-2-基)环丙基)哌啶-4-胺；N-((反)-2-甲基-2-苯基环丙基)哌啶-4-胺；N-((反)-2-(邻甲苯基)环丙基)哌啶-4-胺；N-((反)-2-(2-氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；N-((反)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)哌啶-4-胺；N-((反)-2-(4-甲氧基苯基)环丙基)哌啶-4-胺；或它们的盐或溶剂化物。3.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物选自：(反)-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；(反)-2-苯基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；(反)-2-苯基-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)环丙胺；(反)-2-(4'-氯-[1,1'-二苯基]-4-基)-N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)环丙胺；(反)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；(反)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；(反)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙胺；(反)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；(反)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；(反)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；(反)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙胺；(反)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；(1S,2R)-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；(1R,2S)-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；(1S,2R)-2-苯基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；(1R,2S)-2-苯基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；(1S,2R)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；(1R,2S)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；(1S,2S)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；(1R,2R)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；(1S,2R)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙胺；(1R,2S)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙胺；(1S,2R)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；(1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；(1S,2R)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；(1R,2S)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(吡啶-3-基)环丙胺；(1S,2S)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；(1R,2R)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(噻唑-5-基)环丙胺；(1S,2R)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙胺；(1R,2S)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)环丙胺；(1S,2R)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；(1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)环丙胺；(反)-2-苯基-N-(吡咯烷-3-基甲基)环丙胺；(反)-2-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；(反)-N-(吖丁啶-3-基甲基)-2苯基环丙胺；(反)-2-(4-环丙基苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；(反)-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(4-(吡啶-3-基)苯基)环丙胺；(反)-2-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺：(反)-2-(萘-2-基)-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；2-甲基-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；(反)-2-甲基-2-苯基-N-(哌啶-4-基甲基)环丙胺；(反)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)环丙胺；或它们的盐或溶剂化物。4.一种包含权利要求1～3任一项中限定的化合物和药用载体的药物组合物。5.一种式I化合物其中：A是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可选地用一个或多个R1取代；B是H、R1或-L1-E；E是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R2取代；L1是键、-O-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、C1-4亚烷基或杂C1-4亚烷基；L2是键而D是选自以下的环基团：(i)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环系统，其中所述多环系统包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代；或L2是C1-4亚烷基而D是选自以下的环基团：(iii)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和(iv)含有至少一个杂环的7-至15-元多环饱和环系统，其中所述多环饱和环系统包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述环基团(ill)或(iv)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及其中所述环基团(iii)或(iv)可选地用一个或多个R3取代；每个R1独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环基、氨基、酰胺基、羟基、硝基、卤素、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、C1-8烷氧基、酰基、羧基、O-羧基、C-羧基、氨基甲酸酯和脲；每个R2独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环基、氨基、酰胺基、羟基、硝基、卤素、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、C1-8烷氧基、酰基、羧基、O-羧基、C-羧基、氨基甲酸酯和脲；每个R3独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环基、氨基、酰胺基、羟基、硝基、卤素、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、C1-8烷氧基、酰基、羧基、O-羧基、C-羧基、氨基甲酸酯和脲；和每个Rw、Rx、Ry和Rz独立地选自氢、卤素和C1-4烷基；或它们的盐或溶剂化物；条件是以下化合物除外：1-(1-甲基乙基)-N-(2-苯基环丙基)-3-吡咯烷胺；4-((2-苯基环丙基)氨基)四氢-2H-噻喃-4-羧酸1,1-二氧化物；N-(2-苯基环丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶胺；1-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶胺；4-[(2-苯基环丙基)氨基]-1-哌啶羧酸乙酯；1-[4-[(2-苯基环丙基)氨基]-1-哌啶基]-乙酮；六氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-氮杂环庚-2-酮；1-环丙基-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2,5-吡咯烷二酮；3-[(2-苯基环丙基)氨基]-1-丙基-2,5-吡咯烷二酮；1-(1-甲基乙基)-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2,5-吡咯烷二酮；1-(1-甲基丙基)-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2,5-吡咯烷二酮；1,2,5-三甲基-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶胺；3-((2-苯基环丙基)氨基)四氢噻吩-1,1-二氧化物；4-[(2-苯基环丙基)氨基]-1-哌啶甲酰胺；3-羟基-4-((2-苯基环丙基)氨基)四氢噻吩-1,1-二氧化物；四氢-4-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吡喃-4-羧酸；4-((2-苯基环丙基)氨基)四氢-2H-噻喃-1.1-二氧化物；N-(2-苯基环丙基)-1-(2-丙炔-1-基)-4-哌啶胺；1-乙基-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶胺；1-乙基-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2,5-吡咯烷二酮；4-((2-苯基环丙基)氨基)四氢-2H-噻喃-4-羧酸；N-(2-苯基环丙基)-1-丙基-4-哌啶胺；3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2,5-吡咯烷二酮；四氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-3-噻吩羧酸；四氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-噻喃-4-胺-1-氧化物；1-(1-甲基乙基)-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶胺；1-甲基-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2,5-吡咯烷二酮；四氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-噻喃-3-羧酸；四氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-吡喃-4-胺；N-(2-苯基环丙基)-3-哌啶胺；四氢-4-[(2-苯基环丙基)氨基]-3-呋喃醇；N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶胺；四氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-噻喃-4-胺；四氢-N-(2-苯基环丙基)-3-噻吩胺；1-甲基-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶胺；N-(2-苯基环丙基)-1,4-二氧代螺[4.5]癸烷-8-胺；8-甲基-N-(2-苯基环丙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-胺；N-(2-苯基环丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺；6-氯-3,4-二氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-1-苯并噻喃-4-胺；8-氟-3,4-二氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-1-苯并噻喃-4-胺；3,4-二氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-1-苯并噻喃-4-胺；5-氨基-1,3-二氢-6-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；3,4-二氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-1-苯并吡喃-4-胺；6-溴-3,4-二氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-1-苯并吡喃-4-胺；2,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-6-苯并呋喃醇；2,3-二氢-N-(2-苯基环丙基)-苯并[b]噻吩-3-胺1,1-二氧化物；2.3-二氢-N6-(2-苯基环丙基)-1,4-苯并二噁英-6,7-二胺；3.4-二氢-N-(2-苯基环丙基)-1H-2-苯并噻喃-4-胺；7-溴-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；1,3-二氢-1-甲基-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；1,3-二氢-7-甲基-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；6-溴-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；5-溴-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；7-氯-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；6-氟-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；4-氯-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；4-溴-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；5-氯-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；1,3-二氢-5-甲基-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；5-氟-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；6-氯-1,3-二氢-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-2H-吲哚-2-酮；3-氯-3,4-二氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-胺；8-甲氧基-N-(2-苯基环丙基)-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-胺；N-(2-苯基环丙基)-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-胺；8-甲基-N-(2-苯基环丙基)-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-胺；8-乙氧基-N-(2-苯基环丙基)-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-胺；8-氟-N-(2-苯基环丙基)-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-胺；8-氯-N-(2-苯基环丙基)-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-胺；5-乙基-5,10-二氢-3,7,8,10-四甲基-4a-[(2-苯基环丙基)氨基]-苯并[g]蝶啶-2,4(3H,4aH)-二酮；1-乙基-a-甲基-N-(2-苯基环丙基)-3-哌啶甲胺；1-乙基-a-甲基-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶甲胺；a-甲基-N-(2-苯基环丙基)-1-丙基-3-哌啶甲胺；四氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-吡喃-2-甲胺；八氢-N-(2-苯基环丙基)-1H-吲哚-2-甲胺；a-甲基-N-(2-苯基环丙基)-1-丙基-4-哌啶甲胺；3-甲基-N-(2-苯基环丙基)-3-哌啶甲胺；N-(2-苯基环丙基)-2-哌啶甲胺；N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶甲胺；a,1-二甲基-N-(2-苯基环丙基)-3-哌啶甲胺；N-(2-苯基环丙基)-3-哌啶甲胺；4-甲氧基-N-(2-苯基环丙基)-2-吡咯烷甲胺；N-(2-苯基环丙基)-3-丙基-3-吡咯烷甲胺；N-(2-苯基环丙基)-2-吗啉甲胺；4-乙基-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶甲胺；4-甲基-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶甲胺；a,1-二甲基-N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶甲胺；1-甲基-N-(2-苯基环丙基)-哌啶甲胺；四氢-N-(2-苯基环丙基)-2H-吡喃-4-甲胺；3-甲基-N-(2-苯基环丙基)-3-吡咯烷甲胺；N-(2-苯基环丙基)-2-吡咯烷甲胺；四氢-N-(2-苯基环丙基)-3-呋喃甲胺；四氢-N-(2-苯基环丙基)-2-呋喃甲胺；N-(2-苯基环丙基)-4-哌啶乙胺；N-(2-苯基环丙基)-2-吡咯烷乙胺；1-甲基-N-(2-苯基环丙基)-2-哌啶乙胺；和N-(2-苯基环丙基)-3-哌啶丙胺。6.一种式I化合物其中：A是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可选地用一个或多个R1取代；B是H、R1或-L1-E；E是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R2取代；L1是键、-O-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、C1-4亚烷基或杂C1-4亚烷基；L2是键而D是选自以下的环基团：(i)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环系统，其中所述多环系统包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代；或L2是C1-4亚烷基而D是选自以下的环基团：(iii)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和(iv)含有至少一个杂环的7-至15-元多环饱和环系统，其中所述多环饱和环系统包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述环基团(iii)或(iv)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及其中所述环基团(iii)或(iv)可选地用一个或多个R3取代；每个R1独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环基、氨基、酰胺基、羟基、硝基、卤素、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、C1-8烷氧基、酰基、羧基、O-羧基、C-羧基、氨基甲酸酯和脲；每个R2独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环基、氨基、酰胺基、羟基、硝基、卤素、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、C1-8烷氧基、酰基、羧基、O-羧基、C-羧基、氨基甲酸酯和脲；每个R3独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环基、氨基、酰胺基、羟基、硝基、卤素、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、C1-8烷氧基、酰基、羧基、O-羧基、C-羧基、氨基甲酸酯和脲；和每个Rw、Rx、Ry和Rz独立地选自氢、卤素和C1-4烷基；或它们的盐或溶剂化物；其中所述环丙基部分上的取代基-A-B和-NH-L2-D是反式构型；条件是化合物5-乙基-5,10-二氢-3,7,8,10-四甲基-4a-[(2-苯基环丙基)氨基]苯并[g]蝶啶-2,4(3H,4aH)-二酮除外。7.一种式I化合物其中：A是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可选地用一个或多个R1取代；B是H、R1或-L1-E；E是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基可选地用一个或多个R2取代；L1是键、-O-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、C1-4亚烷基或杂C1-4亚烷基；L2是键而D是选自以下的环基团：(i)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和(ii)含有至少一个饱和杂环的7-至15-元多环系统，其中所述多环系统包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述环基团(i)或(ii)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，其中所述环基团(i)或(ii)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及其中所述环基团(i)或(ii)可选地用一个或多个R3取代；或L2是C1-4亚烷基而D是选自以下的环基团：(iii)含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的3-至7-元单环饱和杂环，和(iv)含有至少一个杂环的7-至15-元多环饱和环系统，其中所述多环饱和环系统包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述环基团(iii)或(iv)通过环C原子连接至式I化合物的剩余部分，其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个环C原子可选地被氧化以形成CO基团，其中所述环基团(iii)或(iv)中的一个或多个S原子，如果存在，可选地被氧化以独立地形成SO基团或SO2基团，以及其中所述环基团(iii)或(iv)可选地用一个或多个R3取代；每个R1独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环基、氨基、酰胺基、羟基、硝基、卤素、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、C1-8烷氧基、酰基、羧基、O-羧基、C-羧基、氨基甲酸酯和脲；每个R2独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环基、氨基、酰胺基、羟基、硝基、卤素、卤代C1-8烷基、卤代C烷氧基、氰基、亚磺酰基、磺酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿尔贝托·奥尔特加·穆诺兹，马修·科林·索尔·法伊夫，马克·马丁内尔佩德蒙特，玛丽亚·德·洛斯·安赫莱斯·艾斯蒂亚尔特马丁内斯，努里亚·巴利斯比达尔，吉多·库尔茨，胡利奥·塞萨尔·卡斯特罗帕洛米诺拉里亚，
申请(专利权)人：奥瑞泽恩基因组学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙,ES