CD48抗体和其缀合物制造技术

本发明专利技术提供了特异性结合CD48的鼠类、嵌合、和人源化抗体以及其缀合物。

CD48 antibody and its conjugate

The invention provides a specific combination of rodents, chimerism, and humanized antibodies and their conjugates of CD48.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CD48抗体和其缀合物相关申请的交叉引用本申请依照美国法典第35篇第119条(e)款要求2015年3月18日提交的美国临时专利申请号62/134,981的权益，该美国临时专利申请以引用的方式整体并入本文。
本专利技术提供了特异性结合CD48的鼠类、嵌合、和人源化抗体以及其缀合物。
技术介绍
CD48抗原(分化簇48)也被称为B淋巴细胞激活标志物(BLAST-1)或信号淋巴细胞激活分子2(SLAMF2)。CD48是免疫球蛋白超家族(IgSF)的CD2亚家族的成员，该CD2亚家族包括SLAM(信号淋巴细胞激活分子)蛋白，如CD84、CD150、CD229以及CD244。CD48存在于淋巴细胞和其它免疫细胞以及树突状细胞的表面上，并且参与这些细胞中的激活和分化途径。已知CD48在多发性骨髓瘤细胞和B细胞来源的其它癌症上表达，所述其它癌症例如非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinslymphoma，NHL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom'sMacroglobulinemia，WM)、原发性/系统性淀粉样变性患者肿瘤细胞、以及滤泡性淋巴瘤(FL)。
技术实现思路
在一个方面，本公开提供了一种特异性结合人类CD48蛋白的嵌合或人源化抗体。所述抗体包括重链CDR序列SEQIDNO:3-5和轻链CDR序列SEQIDNO:6-8。与特异性结合人类CD48蛋白并且也包括重链CDR序列SEQIDNO:3-5和轻链CDR序列SEQIDNO:6-8的鼠类抗体相比，所述抗体对人类CD48蛋白表现出更高的结合亲和力。在一个实施方案中，所述嵌合或人源化抗体对人类CD48蛋白所表现出的结合亲和力是所述鼠类抗体的至少2倍。在另一个实施方案中，所述抗体是人源化抗体。在另一个实施方案中，所述抗体包括SEQIDNO:1的重链可变区。在另一个实施方案中，所述抗体包括SEQIDNO:2的轻链可变区。在另一个实施方案中，所述抗体包括SEQIDNO:1的重链可变区和SEQIDNO:2的轻链可变区。在一个实施方案中，所述抗体与和接头连接的细胞毒性药物缀合。在另一个实施方案中，所述与所述抗体连接的药物-接头具有下式：或其药学上可接受的盐，其中Z表示具有能够与所述抗体上的官能团反应以与其形成共价连接的反应性位点的有机部分，n在8至36的范围内，RPR是氢或保护基，R21是所述聚乙二醇部分的封端单元。在另一个方面，本公开提供了一种特异性结合人类CD48蛋白的人源化抗体，所述抗体包括SEQIDNO:1的重链可变区和SEQIDNO:2的轻链可变区。在一个实施方案中，所述抗体与和接头连接的细胞毒性药物缀合。示例性药物-接头具有下式：或其药学上可接受的盐，其中Z表示具有能够与所述抗体上的官能团反应以与其形成共价连接的反应性位点的有机部分，n在8至36的范围内，RPR是氢或保护基，R21是所述聚乙二醇部分的封端单元。用于与所公开的抗体缀合的另一种示例性药物-接头具有下式：或其药学上可接受的盐，其中Z表示具有能够与所述抗体上的官能团反应以与其形成共价连接的反应性位点的有机部分，n在8至36的范围内，RPR是氢或保护基，R21是所述聚乙二醇部分的封端单元。用于与所公开的抗体缀合的另一种示例性药物-接头具有下式或其药学上可接受的盐，其中n在8至36的范围内，RPR是氢或保护基，R21是所述聚乙二醇部分的封端单元。用于与所公开的抗体缀合的另一种示例性药物-接头具有下式：或其药学上可接受的盐，其中n在8至36的范围内，RPR是氢或保护基，R21是所述聚乙二醇部分的封端单元。在本公开的一些实施方案中，值n可以在8至14的范围内。在本公开的其它实施方案中，值n在10至12的范围内。在本公开的另一个实施方案中，n的值是12。在另一个实施方案中，R21是-CH3或-CH2CH2CO2H。在另一个方面，本公开提供了一种抗CD48抗体-药物缀合物化合物，所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐，Z表示经由共价键使所述抗体和药物-接头的其余部分连接的有机部分，n在8至36的范围内，R21是所述聚乙二醇部分的封端单元，并且p是1至16。所述抗体可以是所公开的抗CD48抗体中的任一种。在一个优选的实施方案中，所述抗体具有SEQIDNO:1的重链可变区和SEQIDNO:2的轻链可变区。用于与所公开的抗体缀合的另一种示例性药物-接头具有下式：或其药学上可接受的盐。用于与所公开的抗体缀合的另一种示例性药物-接头具有下式：或其药学上可接受的盐，其中RPR是氢或保护基。用于与所公开的抗体缀合的另一种示例性药物-接头具有下式：或其药学上可接受的盐。用于与所公开的抗体缀合的另一种示例性药物-接头具有下式：或其药学上可接受的盐。用于与所公开的抗体缀合的另一种示例性药物-接头具有下式：或其药学上可接受的盐，其中RPR是氢或保护基。在本公开的一些实施方案中，值n可以在8至14的范围内。在本公开的其它实施方案中，值n在10至12的范围内。在本公开的另一个实施方案中，n的值是12。在另一个实施方案中，R21是-CH3或-CH2CH2CO2H。在另一个实施方案中，所公开的抗体-药物缀合物中的任一种具有8的p值。在另一个实施方案中，所述药物-接头经由所述抗体的链间二硫键的半胱氨酸残基与所述抗体连接。在另一个实施方案中，所述抗体-药物缀合物组合物包括一群抗CD48抗体-药物缀合物分子，其中平均药物负载是8并且所述组合物中的主要药物负载是8。在另一个方面，本公开提供了包括本文所公开的CD48抗体-药物缀合物的药物组合物和制剂。在另一个方面，所述CD48抗体-药物缀合物用于治疗患有表达CD48的癌症的患者。在一个实施方案中，所述表达CD48的癌症是多发性骨髓瘤。在其它实施方案中，所述表达CD48的癌症是B细胞恶性肿瘤，例如非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM)、原发性/系统性淀粉样变性患者肿瘤细胞、以及慢性淋巴细胞性白血病。可以使用本文所公开的方法治疗的表达CD48的癌症的另一个实例是急性骨髓性白血病。定义如本文所用的术语“单克隆抗体”指的是从一群基本上同质的抗体获得的抗体，即构成所述群体的单个抗体是相同的，除了可能以少量存在的可能的天然存在的突变之外。修饰语“单克隆”表明抗体的特征在于是从一群基本上同质的抗体获得的，并且不应当被视为需要通过任何特定的方法产生所述抗体。举例来说，根据本专利技术使用的单克隆抗体可以通过首先由Kohler等(1975)Nature256:495描述的杂交瘤方法来制备，或可以通过重组DNA方法(参见例如美国专利号4816567)来制备。“单克隆抗体”还可以使用例如Clackson等(1991)Nature,352:624-628和Marks等(1991)J.Mol.Biol.,222:581-597中所述的技术从噬菌体抗体文库中分离或可以通过其它方法来制备。本文所述的抗体是单克隆抗体。抗体通常是以分离形式提供的。这意味着抗体通常是至少50％w/w不含源于它的生产或纯化的干扰蛋白质和其它污染物，但是并不排除所述抗体与过量的一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种特异性结合人类CD48蛋白的嵌合或人源化抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:3‑5的重链CDR序列和SEQ ID NO:6‑8的轻链CDR序列，并且其中与特异性结合所述人类CD48蛋白并且包含SEQ ID NO:3‑5的重链CDR序列和SEQ ID NO:6‑8的轻链CDR序列的鼠类抗体相比，所述抗体对所述人类CD48蛋白表现出更高的结合亲和力。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.18 US 62/134,9811.一种特异性结合人类CD48蛋白的嵌合或人源化抗体，其中所述抗体包含SEQIDNO:3-5的重链CDR序列和SEQIDNO:6-8的轻链CDR序列，并且其中与特异性结合所述人类CD48蛋白并且包含SEQIDNO:3-5的重链CDR序列和SEQIDNO:6-8的轻链CDR序列的鼠类抗体相比，所述抗体对所述人类CD48蛋白表现出更高的结合亲和力。2.如权利要求1所述的抗体，其中所述嵌合或人源化抗体对所述人类CD48蛋白所表现出的结合亲和力是所述鼠类抗体的结合亲和力的至少2倍。3.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体是人源化抗体。4.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含SEQIDNO:1的重链可变区。5.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含SEQIDNO:2的轻链可变区。6.如权利要求4所述的抗体，其中所述抗体包含SEQIDNO:1的重链可变区。7.如权利要求1至6中任一项所述的抗体，其中所述抗体与和接头连接的细胞毒性药物缀合。8.如权利要求7所述的抗体，其中所述药物-接头具有下式：或其药学上可接受的盐，其中Z表示具有能够与所述抗体上的官能团反应以与其形成共价连接的反应性位点的有机部分，n在8至36的范围内，RPR是氢或保护基，R21是所述聚乙二醇部分的封端单元。9.一种特异性结合人类CD48蛋白的人源化抗体，其中所述抗体包含SEQIDNO:1的重链可变区和SEQIDNO:2的轻链可变区。10.如权利要求9中任一项所述的抗体，其中所述抗体与和接头连接的细胞毒性药物缀合。11.如权利要求10所述的抗体，其中所述药物-接头具有下式：或其药学上可接受的盐，其中Z表示具有能够与所述抗体上的官能团反应以与其形成共价连接的反应性位点的有机部分，n在8至36的范围内，RPR是氢或保护基，R21是所述聚乙二醇部分的封端单元。12.如权利要求10所述的抗体，其中所述药物-接头具有下式：或其药学上可接受的盐，其中Z表示具有能够与所述抗体上的官能团反应以与其形成共价连接的反应性位点的有机部分，n在8至36的范围内，RPR是氢或保护基，R21是所述聚乙二醇部分的封端单元。13.如权利要求10所述的抗体，其中药物-接头具有下式：或其药学上可接受的盐，其中n在8至36的范围内，RPR是氢或保护基，R21是所述聚乙二醇部分的封端单元。14.如权利要求10所述的抗体，其中药物-接头具有下式：或其药学上可接受的盐，其中n在8至36的范围内，RPR是氢或保护基，R21是所述聚乙二醇部分的封端单元。15.如权利要求1或9所述的抗体，其中n在8至14的范围内。16.如权利要求1或9所述的抗体，其中n在10至12的范围内。17.如权利要求1或9所述的抗体，其中n是12。18.如权利要求15至17中任一项所述的抗体，其中R21是-CH3或-CH2CH2CO2H。19.一种抗CD48抗体-药物缀合物化合物，所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐，其中Ab是如权利要求1或9所述的抗CD48抗体，Z表示经由共价键使所述抗体和所述药物-接头的其余部分连接的有机部分，n在8至36的范围内，R21是所述聚乙二醇部分的封端单元，并且p是1至16。20.如权利要求19所述的抗CD48抗体-药物缀合物化合物，所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐。21.如权利要求19所述的抗CD48抗体-药物缀合物化合物，所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐，其中RPR是氢或保护基。22.如权利要求19所述的抗CD48抗体-药物缀合物化合物，所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐。23.如权利要求19所述的抗CD48抗体-药物缀合物化合物，所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐。24.如权利要求19所述的抗CD48抗体-药物缀合物化合物，所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐，其中RPR是氢或保护基。25.如权利要求19至24中任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·刘易斯，K·高登，L·韦斯滕多夫，
申请(专利权)人：西雅图基因公司，
类型：发明
国别省市：美国,US