对MT1‑MMP特异性的双环肽配体制造技术

本发明专利技术涉及与分子骨架共价结合的多肽，使得在与骨架的连接点之间对接两个或多个肽环。特别地，本发明专利技术描述了作为膜1型金属蛋白酶(MT1‑MMP)的高亲和力结合剂的肽。本发明专利技术还描述了包含所述肽的药物缀合物，所述肽与可用于成像和靶向癌症治疗的一种或多种效应子和/或官能团缀合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对MT1-MMP特异性的双环肽配体
本专利技术涉及与分子骨架(molecularscaffold)共价结合的多肽，使得在与骨架的连接点之间对接(subtend)两个或多个肽环。特别地，本专利技术描述作为膜1型金属蛋白酶(MT1-MMP)的高亲和力结合剂的肽。本专利技术还描述包含所述肽的药物缀合物，所述肽与可用于成像和靶向癌症治疗的一种或多种效应子(effector)和/或官能团缀合。
技术介绍
环肽能够以高亲和力和靶向特异性结合于蛋白质靶标，因此是治疗学发展的有吸引力的一类分子。事实上，临床上已经成功使用了几种环肽，例如抗菌肽万古霉素、免疫抑制剂药物环孢菌素或抗癌药奥曲肽(Driggers等人(2008),NatRevDrugDiscov7(7),608-24)。良好的结合性质来源于肽和靶标之间形成的相对大的相互作用表面以及环状结构的降低的构象柔性。典型地，大环结合于数百平方埃的表面，例如环肽CXCR4拮抗剂CVX15(Wu等人(2007),Science330,1066-71)，结合整合蛋白αVb3的具有Arg-Gly-Asp基序的环肽(Xiong等人(2002),Science2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种对MT1‑MMP特异性的肽配体，其包含多肽和分子骨架，所述多肽含有至少三个半胱氨酸残基，并被至少两个环序列分隔；所述分子骨架与所述多肽的半胱氨酸残基形成共价键，使得在所述分子骨架上形成至少两个多肽环，其中所述肽配体包含式(I)的氨基酸序列：‑Ci‑X‑U/O‑X‑X‑G‑Cii‑E‑D‑F‑Y‑X‑X‑Ciii‑(SEQ ID NO:1)(I)或其修饰的衍生物，或其药学上可接受的盐；其中：Ci、Cii和Ciii分别代表第一、第二和第三半胱氨酸残基；X代表任何氨基酸残基；U代表选自N、C、Q、M、S和T的极性、不带电荷的氨基酸残基；和O代表选自G、A、I、L、P和V的非极性脂肪族氨基酸残基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.29 GB 1419237.1;2015.08.27 GB 1515245.71.一种对MT1-MMP特异性的肽配体，其包含多肽和分子骨架，所述多肽含有至少三个半胱氨酸残基，并被至少两个环序列分隔；所述分子骨架与所述多肽的半胱氨酸残基形成共价键，使得在所述分子骨架上形成至少两个多肽环，其中所述肽配体包含式(I)的氨基酸序列：-Ci-X-U/O-X-X-G-Cii-E-D-F-Y-X-X-Ciii-(SEQIDNO:1)(I)或其修饰的衍生物，或其药学上可接受的盐；其中：Ci、Cii和Ciii分别代表第一、第二和第三半胱氨酸残基；X代表任何氨基酸残基；U代表选自N、C、Q、M、S和T的极性、不带电荷的氨基酸残基；和O代表选自G、A、I、L、P和V的非极性脂肪族氨基酸残基。2.根据权利要求1所述的肽配体，其中1位的X选自任何一种以下氨基酸：Y、M、F或V，如Y、M或F，特别是Y或M，更特别是Y。3.根据权利要求1或权利要求2所述的肽配体，其中2位的U/O选自U，如N，或O，如G。4.根据权利要求1至3中任一项所述的肽配体，其中3位的X选自U或Z，其中U表示选自N、C、Q、M、S和T的极性、不带电荷的氨基酸残基，并且Z代表选自D或E的极性、带负电荷的氨基酸残基，特别地3位的U选自Q或3位的Z选自E。5.根据权利要求1至4中任一项所述的肽配体，其中4位的X选自J，其中J代表选自F、W和Y的非极性芳香族氨基酸残基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的肽配体，其中10位的X选自Z，其中Z代表选自D或E的极性、带负电荷的氨基酸残基，如D。7.根据权利要求1至6中任一项所述的肽配体，其中11位的X选自O，其中O代表选自G、A、I、L、P和V的非极性脂肪族氨基酸残基，如I。8.根据权利要求1至7中任一项所述的肽配体，其中式(I)的化合物为式(Ia)的化合物：-Ci-Y/M/F/V-U/O-U/Z-J-G-Cii-E-D-F-Y-Z-O-Ciii-(SEQIDNO：6)(Ia)；其中，U、O、J和Z如本文之前所定义；或为式(Ib)的化合物：-Ci-Y/M/F/V-N/G-E/Q-F-G-Cii-E-D-F-Y-D-I-Ciii-(SEQIDNO：7)(Ib)；或为式(Ic)的化合物：-Ci-Y/M/F-N/G-E/Q-F-G-Cii-E-D-F-Y-D-I-Ciii-(SEQIDNO：8)(Ic)；或为式(Id)的化合物：-Ci-Y/M-N-E/Q-F-G-Cii-E-D-F-Y-D-I-Ciii-(SEQIDNO：9)(Id)；或为式(Ie)的化合物：-Ci-Y-N-E-F-G-Cii-E-D-F-Y-D-I-Ciii-(17-69-07)(SEQIDNO：2)(Ie)。9.根据权利要求1至8中任一项所述的肽配体，其中式(I)的肽包含选自以下的序列：-Ci-Y-N-E-F-G-Cii-E-D-F-Y-D-I-Ciii-(17-69-07)(SEQIDNO：2)；-Ci-M-N-Q-F-G-Cii-E-D-F-Y-D-I-Ciii-(17-69-12)(SEQIDNO：10)；-Ci-F-G-E-F-G-Cii-E-D-F-Y-D-I-Ciii-(17-69-02)(SEQIDNO：11)；-Ci-V-N-E-F-G-Cii-E-D-F-Y-D-I-Ciii-(17-69-03)(SEQIDNO：12)；-Ci-F-N-E-F-G-Cii-E-D-F-Y-D-I-Ciii-(17-69-04)(SEQIDNO：13)；-Ci-Y-N-E-Y-G-Cii-E-D-F-Y-D-I-Ciii-(17-69-07-N057)(SEQIDNO：14)；和-Ci-Y-N-E-W-G-Cii-E-D-F-Y-D-I-Ciii-(17-69-44-N002)(SEQIDNO：15)；如：-Ci-Y-N-E-F-G-Cii-E-D-F-Y-D-I-Ciii-(17-69-07)(SEQIDNO：2)；和-Ci-M-N-Q-F-G-Cii-E-D-F-Y-D-I-Ciii-(17-69-12)(SEQIDNO：10)；特别是：-Ci-Y-N-E-F-G-Cii-E-D-F-Y-D-I-Ciii-(17-69-07)(SEQIDNO：2)。10.根据权利要求1至9中任一项所述的肽配体，其中所述修饰的衍生物包含一个或多个选自以下的修饰：N-末端修饰和/或C-末端修饰；用一个或多个非天然氨基酸残基替换一个或多个氨基酸残基(例如用一个或多个等排或等电子氨基酸替换一个或多个极性氨基酸残基；用其它非天然的等排或等电子氨基酸替换一个或多个疏水性氨基酸残基)；加入间隔子基团；用一个或多个抗氧化氨基酸残基替换一个或多个氧化敏感性氨基酸残基；用丙氨酸替换一个或多个氨基酸残基，用一个或多个D-氨基酸残基替换一个或多个L-氨基酸残基；双环肽配体中一个或多个酰胺键的N-烷基化；用替代键替换一个或多个肽键；肽骨架长度修饰；用另一个化学基团取代一个或多个氨基酸残基的α-碳上的氢，和用合适的胺、硫醇、羧酸和酚反应性试剂合成后生物正交修饰氨基酸如半胱氨酸、赖氨酸、谷氨酸和酪氨酸。11.根据权利要求10所述的肽配体，其中所述修饰的衍生物包含使用合适的氨基反应性化学的N-末端修饰，和/或使用合适的羧基反应性化学的C-末端修饰。12.根据权利要求10或11所述的肽配体，其中所述N-末端修饰包含加入有助于效应子基团缀合和保持双环肽对其靶标的效力的分子间隔子基团，例如Ala、...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·P·托伊费尔，C·L·斯塔切，S·帕万，E·瓦尔克，L·巴尔达萨雷，
申请(专利权)人：拜斯科医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB