ATR激酶抑制剂的制备方法及其不同的固体形式技术

本发明专利技术涉及用作ATR蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明专利技术涉及包含本发明专利技术化合物的药学上可接受的组合物；使用本发明专利技术化合物治疗各种疾病、障碍和病症的方法；制备本发明专利技术化合物的方法；本发明专利技术化合物的制备中间体；和本发明专利技术化合物的固体形式。本发明专利技术化合物具有式I‑1或I‑A；其中变量是如本文定义的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作ATR激酶抑制剂的2-氨基-6-氟-N-[5-氟-吡啶-3-基]-吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-甲酰胺化合物的放射性标记的衍生物、所述化合物的制备方法及其不同的固体形式专利技术背景ATR(“ATM和Rad3相关的”)激酶是涉及对DNA损伤的细胞应答的蛋白激酶。ATR激酶与ATM(“毛细血管扩张性共济失调突变(ataxiatelangiectasiamutated)”)激酶和许多其它蛋白质一起起作用以调节对DNA损伤的细胞应答，通常称为DNA损伤应答(“DDR”)。DDR刺激DNA修复，促进存活和通过激活细胞周期检查点而阻碍细胞周期进程，这提供了修复时间。没有DDR，则细胞对DNA损伤敏感得多，并且易死于由内源性细胞过程(例如DNA复制)或常用于癌症疗法的外源性DNA损伤剂诱导的DNA损害。健康细胞可以依赖于许多用于DNA修复的不同蛋白质宿主，包括DDR激酶ATR。在一些情况中，这些蛋白质可以通过激活功能性冗余的DNA修复过程彼此补偿。相反，许多癌细胞在其DNA修复过程(例如ATM信号传导)的一些中隐藏缺陷，从而对其剩余的完整DNA修复蛋白(包括ATR)表现出更大依赖性。此外，许多癌细胞表达激活的致癌基因或缺乏关键肿瘤抑制基因，这可以使得这些癌细胞易处于DNA复制的失调期，这继而引起DNA损伤。ATR牵涉在受损DNA复制的应答中作为DDR的关键成分。因此，这些癌细胞比健康细胞更依赖于ATR活性以用于存活。因此，ATR抑制剂可以单独使用或与DNA损伤剂联用来用于癌症治疗，因为它们切断了DNA修复机制，而该修复机制对许多癌细胞的细胞存活而言比健康正常细胞的细胞存活更重要。实际上，已显示ATR功能的破坏(例如通过基因缺失)在无论有无DNA损伤剂的存在下都促进癌细胞死亡。这启示ATR抑制剂作为单一药剂和作为有效增敏剂在放疗和具遗传毒性的化疗中都可能是有效的。基于这些原因，癌症治疗需要开发强效的和选择性ATR抑制剂，作为单一药剂或者作为与辐射疗法或遗传毒性化学疗法的组合疗法。进而，可能需要一种适应大规模合成并且在目前已知方法的基础上有所改进的ATR抑制剂合成途径。可以使用文献中已知的各种方法表达和分离ATR肽(参见，例如,等人,PNAS99：10,pp6673-6678,2002年5月14日；另外参见Kumagai等人Cell124,pp943-955,2006年3月10日；Unsal-Kacmaz等人MolecularandCellularBiology,2004年2月,p1292-1300；和Hall-Jackson等人Oncogene1999,18,6707-6713)。附图简述图1a：化合物I-I无水游离碱的XRPD图2a：化合物I-1无水游离碱的TGA图3a：化合物I-1无水游离碱的DSC图1b：化合物I-1水合物的XRPD图2b：化合物I-1水合物的TGA图3b：化合物I-1水合物的DSC图1c：化合物I-1酒石酸的XRPD图2c：化合物I-1酒石酸的TGA图3c：化合物I-1酒石酸的DSC专利技术概述本专利技术涉及ATR抑制剂的固体形式以及氚化ATR抑制剂。本专利技术也涉及用于制备用作ATR激酶有效抑制剂的氨基吡唑并嘧啶化合物的方法和中间体。氨基-吡唑并嘧啶衍生物可用作ATR抑制剂，也可用于制备ATR抑制剂。本专利技术在一方面提供用于制备化合物I-1的方法：本专利技术的另一个方面包含式I-A的化合物：或其药学上可接受的盐或衍生物，其中：Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7各自独立地是氢或氘；条件是Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7中至少一个是氘；X1、X2和X4各自独立地选自12C或13C；且X3独立地选自-12C(O)-或-13C(O)-。本专利技术的另一个方面提供式I-1的化合物的固体形式：本专利技术的另外的方面如本文所举出的。专利技术详述方法本专利技术的另一个方面包含用于制备式I-1的化合物的方法：包含下列步骤：使式6b的化合物：与式11的化合物：在适合的条件下反应，形成酰胺键。用于形成酰胺键的适合的条件包含使式6b的化合物与取代的3-氨基吡啶11在溶剂和有机碱的存在下反应。在一个实施方案中，所述溶剂可以选自NMP、DMF或茴香醚(优选)。在另一个实施方案中，所述有机碱是脂族胺，其独立地选自三乙胺或DIPEA(优选)。本专利技术的另外的实施方案包含用于制备式11的化合物的方法：通过使式9的化合物：与式10的化合物：在适合的金属催化的交叉偶联条件下反应来进行，形成包含被保护的胺基团的加合物；和使得到的加合物经历适合的脱保护条件。适合的金属催化的交叉偶联条件包括金属催化剂、适合的溶剂和适合的碱。在一些实施方案中，所述金属催化剂是钯催化剂。适合的钯催化剂的实例包括、但不限于PdCl2(PPh3)2、Pd(Ph3)4和PdCl2(dppf)(其中Ph各自是苯基，且dppf是1,1-双(二苯基膦基)二茂铁)。适合的碱包括、但不限于磷酸钾、K2CO3、tBuOK和Na2CO3。适合的溶剂包括、但不限于DME、四氢呋喃、甲苯和乙醇。用于除去保护基的适合的脱保护条件包含使被保护的种类在强酸例如HCl(优选)、HBr、硫酸或三氟乙酸的存在下反应。另一个实施方案提供用于制备式9的化合物的方法：通过使式8的化合物：在适合的卤化条件下反应来进行。适合的卤化条件包含使化合物8在无质子溶剂中、在强碱和卤素亲电体源的存在下反应。在一个实施方案中，所述溶剂可以选自DCM、乙醚或THF(优选)。在另一个实施方案中，所述强碱选自叔-BuLi、仲-BuLi或n-BuLi(优选)。在另一个实施方案中，用于引入卤原子的亲电体种类可以，例如选自I2(优选)、CF3I、二碘乙烷、Br2、CBr4。本专利技术的另外的实施方案提供用于制备式8的化合物的方法：通过使式7的化合物：在适合的条件下反应来进行，生成被保护的胺基团。用于引入保护基的适合的条件包含使氨基种类7在无质子溶剂中、在Boc2O的存在下反应。这类反应可以在碱的存在下进行。在一个实施方案中，所述溶剂可以选自乙醚或THF(优选)。在另一个实施方案中，所述强碱可以选自DMAP、n-BuLi、LHMDS或NaHMDS(优选)。氘化化合物通过选择含有同位素原子的构件(可商购或者可以根据文献制备)并且再将它们组装成与未标记材料(上述)所报道的新的和专利技术方法相似的顺序从而将同位素引入化合物I-1。本专利技术的另一个方面提供式I-A的化合物：或其药学上可接受的盐或衍生物，其中：Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7各自独立地是氢或氘；条件是Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7的至少一个是氘；X1、X2和X4各自独立地选自12C或13C；且X3独立地选自-12C(O)-或-13C(O)-。可以用于制备式I-A的化合物的合成路径的下列标记的构件均为商购的：·1,2-Di13C-2-氰基乙酸；·1-13C-2-氰基(13C)乙酸乙酯；·2-13C-2-氰基(13C)乙酸乙酯；·1-(三氘代甲基)-1H-咪唑；·2,4,5-三氘代-1-(甲基)-1H-咪唑；和·2,4,5-三氘代-1-(三氘代甲基)-1H-咪唑。可以用于制备式I-A的化合物的合成路径的另外的标记的构件是本领域技术人员已知的。它们可以包括、但不限于如下标本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I‑A的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.05 US 62/008,2771.式I-A的化合物：或其药学上可接受的盐或衍生物，其中：Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7各自独立地是氢或氘；条件是Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7中至少一个是氘；X1、X2和X4各自独立地选自12C或13C；且X3独立地选自-12C(O)-或-13C(O)-。2.权利要求1的化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自氘或氢；且Y5、Y6和Y7是氘。3.权利要求1的化合物，其中Y1和Y2独立地选自氘或氢；且Y3、Y4、Y5、Y6和Y7是氘。4.权利要求1的化合物，其中Y1、Y2、Y5、Y6和Y7独立地选自氘或氢；且Y3和Y4是氘。5.权利要求1的化合物，其中Y1、Y3和Y4独立地选自氘或氢；且Y2、Y5、Y6和Y7是氘。6.权利要求1的化合物，其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7是氢；且X4是13C。7.权利要求1的化合物，其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7是氢；且X1和X4是13C。8.权利要求1的化合物，其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7是氢；且X3是-13C(O)-。9.权利要求1的化合物，其中Y1、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7是氢；Y2是氘；且X4是13C。10.权利要求1的化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4是氢；Y5、Y6和Y7是氘；且X1是13C。11.权利要求1的化合物，其中Y1、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7是氢；Y2是氘；且X1是13C。12.权利要求1的化合物，其中Y1、Y2、Y3、Y5、Y6和Y7是氢；Y4是氘；且X1是13C。13.权利要求1的化合物，其中Y1是氢；Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7是氘；X2是13C；且X3是-13C(O)-。14.用于制备式I-1的化合物的方法：包含下列步骤：使式6b的化合物：与式11的化合物：在适合的条件下反应，形成酰胺键。15.权利要求14的方法，还包含制备式11的化合物的步骤：如下进行该步骤：使式9的化合物：...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·阿曼德，JD·查理尔，C·戴维斯，G·埃特科西巴里亚艾雅尔迪，D·弗雷斯，R·克内戈泰尔，M·帕内萨尔，F·佩拉尔德，J·宾德，PH·斯托克，J·斯杜德雷，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US