制备倍他米松的16β-甲基关键中间体的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备倍他米松的16β‑甲基关键中间体的方法，包括如下步骤：(1)在溶剂中，将碱性物质Ⅰ加入化合物A；(2)然后加入含有卤甲烷的溶剂反应；(3)加入酸性物质调节pH为5‑7，然后加入溶剂，再加入碱性物质Ⅱ和烷基卤硅烷，反应，加入C1～C3的单元醇，用酸性物质调节pH＝6～7，然后从反应产物中收集化合物C，本发明专利技术原料为植物甾醇发酵的产品，绿色环保，步骤少，质量收率可达到100％以上，适应于工业化大生产，促进了倍他米松等含16β‑甲基的甾体化合物的制备工艺的技术革新，反应通式如下：

Methods 16 beta methyl key intermediate for preparation of betamethasone

The invention discloses a method for preparing betamethasone 16 beta methyl key intermediates, which comprises the following steps: (1) in the solvent, the alkaline material I joined the compound A; (2) adding solvent reaction containing halogen methane; (3) adding acid pH was adjusted to 5 and 7. Adding solvent, adding alkaline substance II and alkyl halides, silane, reaction, adding C1 to C3 alcohol unit, with acid adjust pH = 6 ~ 7, and then collected the compound C from the reaction product, the raw material of the invention for phytosterol fermentation products, green environmental protection, step less quality, yield up to 100% above, suitable for industrialized production, promote the technical innovation process for the preparation of steroid betamethasone containing 16 beta methyl of the general formula as follows:

【技术实现步骤摘要】
制备倍他米松的16β-甲基关键中间体的方法
本专利技术涉及一种用于制备倍他米松的中间体，具体涉及16β-甲基中间体的制备方法。
技术介绍
倍他米松又称培他美松、贝皮质醇、贝氟美松、培氟美松，英文名称:Betamethasone，化学名称:16β-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，它属于肾上腺皮质激素类药物，为地塞米松的同分异构体，作用与泼尼松龙和地塞米松相同，具有抗炎、抗风湿、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用，抗炎作用较地塞米松、曲安西龙、氢化可的松等均强。目前，常规的合成所述的倍他米松的路线如下(反应路线1所示)：药理研究表明倍他米松的这些药效与其16β-甲基息息相关：首先，16位引入甲基可以消除9位引入氟原子所致的钠潴留作用；其次，C16甲基使17α-羟基及C20-羰基在血浆中稳定性增加，抗感染活性增强；最后，16β-甲基比α-甲基活性更高。因此，研究和开发构建16β-甲基的合成方法具有十分重要的意义。一般构建16β-甲基的方法有如下几种：一是，通过C16,C17环氧，母体及侧链上羰基保护，在格氏试剂作用下对环氧化物进行甲基化和开环，得到16β-甲基。如LuuD.Huy等在PharmaceuticalChemistryJournal,Vol.49,No.7,October,2015上的报道(反应路线2所示)。此方法步骤多，操作麻烦，收率低。二是，通过在C16位引入草酸酯，然后再引入甲基，最后碱性条件下脱羰基甲酸酯得到16β-甲基。如专利US4451404(反应路线3所示)。此方法操作繁锁，副反应多，收率低，且构型不专一。
技术实现思路
本专利技术的目的是公开一种制备倍他米松的16β-甲基关键中间体的方法，以克服现有技术存在的缺陷。本专利技术的方法，包括如下步骤：(1)惰性气氛下，在溶剂中，-60～-80℃，优选70℃下，将碱性物质Ⅰ加入化合物A；所述的碱性物质Ⅰ优选的如二异丙胺锂(LDA)、六甲基二硅胺锂(Li-HMDS)或正丁基锂中的一种以上；(2)然后加入含有卤甲烷的溶剂，所述的卤甲烷优选氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷中的一种以上，-60～-80℃，优选70℃反应4～8小时，优选6小时；(3)加入酸性物质调节pH为5-7，优选6～7，然后加入溶剂，-60～-70℃下再加入碱性物质Ⅱ和烷基卤硅烷，反应2～4小时，加入C1～C3的单元醇，优选甲醇，淬灭反应，用酸性物质调节pH＝6～7，因为反应完后还为硅醚，需终止反应，加酸后才能得到产物，然后从反应产物中收集所述的化合物C，即为所述的制备倍他米松的16β-甲基关键中间体；优选的，加入酸性物质调节pH为5-7后，然后去除掉未反应完的卤甲烷，以避免影响后继反应，再加入溶剂，-60～-70℃下再加入碱性物质Ⅱ和烷基卤硅烷，反应2～4小时；去除掉未反应完的卤甲烷的方法，为常规的，如可采用升高温度、空气鼓泡、或者搅拌真空脱除等。所述的碱性物质Ⅱ选自二异丙胺锂(LDA)、六甲基二硅胺锂(Li-HMDS)、正丁基锂、醇钠、醇钾、KOH、NaOH或NaH中的一种以上；所述的烷基卤硅烷选自三甲基氯硅烷(TMSCl)三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷中的一种以上；所述的酸性物质选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或醋酸中的一种以上；所述的溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、正己烷或正庚烷中的一种以上；各个组分的摩尔比为：化合物A∶碱性物质Ⅰ∶卤甲烷∶碱性物质Ⅱ∶烷基卤硅烷＝1∶2～8∶2～15∶1～6∶1～5；反应通式如下：所述的化合物A可采用专利US4917827报道的方法制备(反应路线4所示)或者采用商业化的产品；其他原料均可采用商业化产品。本专利技术以化合物A为原料，通过碱性物质Ⅰ拔C16上的氢，然后与卤甲烷甲基化得到化合物B；化合物B在碱性物质Ⅱ作用下，C17羰基发生烯醇化，然后与卤代硅烷反应成烯醚，从而使C16甲基变为平面结构；最后在酸性条件下烯醚水解，平面结构的C16甲基转化为优势的β甲基构型，得到化合物C(反应路线5所示)。本专利技术具有如下优点：一是，原料为植物甾醇发酵的产品，绿色环保；二是，步骤少，质量收率可达到100％以上，适应于工业化大生产，促进了倍他米松等含16β-甲基的甾体化合物的制备工艺的技术革新。术语：质量收率的定义如下：质量收率＝(目标产物的质量/反应物的质量)*100％具体实施方式实施例中：碱性物质二异丙胺锂(LDA)、六甲基二硅胺锂(Li-HMDS)、正丁基锂为商业化产品，为安全原因，通常是溶解在溶剂中的，其浓度分别如下：二异丙胺锂(LDA)为2mol/L，六甲基二硅胺锂(Li-HMDS)为1.6mol/L，正丁基锂为1.6mol/L。实施例中的用量，是以碱性物质的mol量计算的，扣除了溶剂的量。实施例1氮气保护下，往3000ml烧瓶中加入300mLTHF，58.5g(0.1973mol)化合物A，搅拌溶清，降温至-70℃，加入0.9792mol二异丙胺锂(LDA)，-70℃滴加175.5g(1.8483mol)溴甲烷与200mLTHF的溶液，-70℃反应6小时，TLC(PE:EA＝2：1)显示原料反应完，滴加冰醋酸，调节pH＝7，去除未反应完的溴甲烷；往反应体系中加入450mLTHF，搅拌降温至-70℃，滴加0.939mol二异丙胺锂(LDA)，加完后搅拌10分钟，-70℃滴加14.3g(0.3635mol)三甲基氯硅烷(TMSCl)，加完后，保温-70℃反应3小时，TLC(PE:EA＝2:1)显示原料反应完全后，控温-70℃滴加入259mL甲醇，加完后搅拌30分钟，再于-70℃用冰醋酸调节PH＝7；自然升至室温，加入720mL水搅拌溶清，于50℃减压浓缩掉溶剂，加入180mL石油醚，室温搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼用水洗涤后，再用石油醚洗涤，干燥，得淡黄色固体59.6g，质量收率102％。mp:161.4～163.2℃，MS(m/z):319.2[M+Na]+,ElementalAnalysis:C,81.02；H,8.20；O,10.74.1H-NMR{400MHz,CDCl3(TMS),δ(ppm)}:1.08–1.32(m,7H),1.43–1.48(m,4H),1.82–2.05(m,7H),2.21–2.27(m,2H),5.29(td,1H,11-H),6.14(s,1H,4-H),6.30(d,1H,1-H),7.02(d,1H,2-H).实施例2氮气保护下，往3000ml烧瓶中加入300mLTHF，58.5g(0.1973mol)化合物A，搅拌溶清，降温至-60℃，加入0.3917mol六甲基二硅胺锂(Li-HMDS)，-60℃滴加19.8g(0.3937mol)氯甲烷与20mL正己烷的溶液，-60℃反应8小时，TLC(PE:EA＝2：1)显示原料反应完，滴加冰醋酸，调节pH＝7，去除未反应完的氯甲烷。往反应体系中加入300mLTHF，搅拌降温至-65℃，滴0.2027mol正丁基锂，加完后搅拌10分钟，-65℃滴加16.3g(0.2019mol)三甲基溴硅烷，加完后，保温-65℃反应4小时，TLC(PE:EA＝2：1)显示原料反应完，-65℃滴加入47mL甲醇，加完后搅拌30分钟，再本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备倍他米松的16β‑甲基关键中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)在溶剂中，将碱性物质Ⅰ加入化合物A；(2)然后加入含有卤甲烷的溶剂，反应；(3)加入酸性物质调节pH为5‑7，然后加入溶剂，再加入碱性物质Ⅱ和烷基卤硅烷，反应，加入C1～C3的单元醇，用酸性物质调节pH＝6～7，然后从反应产物中收集化合物C，即为所述的制备倍他米松的16β‑甲基关键中间体，反应通式如下：

【技术特征摘要】
1.制备倍他米松的16β-甲基关键中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)在溶剂中，将碱性物质Ⅰ加入化合物A；(2)然后加入含有卤甲烷的溶剂，反应；(3)加入酸性物质调节pH为5-7，然后加入溶剂，再加入碱性物质Ⅱ和烷基卤硅烷，反应，加入C1～C3的单元醇，用酸性物质调节pH＝6～7，然后从反应产物中收集化合物C，即为所述的制备倍他米松的16β-甲基关键中间体，反应通式如下：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，加入酸性物质调节pH为5-7后，然后去除掉未反应完的卤甲烷，再加入溶剂，再加入碱性物质Ⅱ和烷基卤硅烷反应。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碱性物质Ⅰ选自二异丙胺锂(LDA)、六甲基二硅胺锂(Li-HMDS)或正丁基锂中的一种以上，所述的碱性物质Ⅱ选自二异丙胺锂(LDA)、六甲基二硅胺锂(Li-HMDS)、正丁基锂、醇钠、醇钾、KOH、NaOH或NaH中的一种以上，所述的烷基卤硅烷选自三甲基氯硅烷(TMSCl)三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷中的一种以上。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的碱性物质Ⅰ选自二异丙胺锂(LDA)、六甲基二硅胺锂(Li-HMDS)或正丁基锂中的一种以上，所述的碱性物质Ⅱ选自二异丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：申玉良，史慎德，曹春宇，郑良彬，申玉军，舒志坚，
申请(专利权)人：湖南玉新药业有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43