一种含有双键的甾核衍生物的制备方法技术

本发明专利技术实施例提供了一种含有双键的甾核衍生物的制备方法，所述方法包括：反应、冷却、萃取、浓缩结晶、提取五个步骤；本发明专利技术实施例中，可以以9‑羟基‑4‑雄烯二酮为原料制备得到高纯度的雄甾‑4，9‑二烯‑3，17‑二酮；用酸酐为脱水剂，以有机强酸为催化剂。反应选择性好，副反应少，纯度可达99％以上，反应条件温和，所用原材料便宜易得，且脱水剂毒性较小，重量收率在93％以上，具有良好的经济价值，可广泛应用于可的松，地塞米松，贝塔米松，布地奈德等激素的合成；与现有技术的制备方法相比反应收率高，纯度高，溶剂用量少，萃取剂易回收，成本低，且操作简单易行适合大规模工业化生产。

Method for preparing steroid nuclear derivative containing double bond

The embodiment of the invention provides a method for preparing steroid nucleus derivatives containing double bond, the method comprises the following steps: reaction, cooling, extraction, crystallization, extraction of five steps; the embodiment of the invention, can be 9 hydroxyl 4 androst-4-ene-3,17-dione in two was prepared by high purity the androst 4, 9 diene 3, 17 two ketone; with anhydride as dehydrating agent, organic acid as catalyst. Good selectivity, less side effects, more than 99% purity, mild reaction conditions, the raw materials are cheap and easy to obtain, and dehydrating agent with low toxicity, the weight was above 93%, and has good economic value, can be widely used in the synthesis of cortisone, dexamethasone, Berta Misson, budesonide and other hormones; preparation method and existing technology compared to high yield, high purity, less solvent consumption, extraction agent, easy recovery, low cost, and the operation is simple and suitable for large-scale industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种含有双键的甾核衍生物的制备方法
本专利技术涉及药物化学合成的
，特别是涉及一种含有双键的甾核衍生物的制备方法。
技术介绍
Δ9,11位双键的甾核衍生物合成是甾体激素合成过程中的重要中间体，专利申请号为96116326.7的专利文件在1997年公开了△9,11位双键孕甾的合成方法，以11羟基孕甾为原料合成△9,11位双键孕甾，其反应历程如下：专利申请号为200610200221.9的专利文件中改进了一种△9,11位双键孕甾的合成方法，其反应历程如下：但是，该方法所用温度条件比较苛刻，使其工业化有一定难度。专利申请号为US4917827的专利文件公开了一种以9-羟基-4AD合成△9,11位双键雄烯二酮的方法，其反应历程为如下：但该方法所用溶剂为苯，脱水剂为三氟化硼络合物，毒性较大，且价格较高，经济价值不明显。
技术实现思路
鉴于上述问题，提出了本专利技术实施例以便提供一种克服上述问题或者至少部分地解决上述问题的一种含有双键的甾核衍生物的制备方法。为了解决上述问题，本专利技术实施例公开了一种含有双键的甾核衍生物的制备方法，所述方法包括：(1)反应：9-羟基-4-雄烯二酮加入甲酸酐，乙酸酐，丙酸酐、丁酸酐和异丁酸酐中至少一种，及加入对甲基苯磺酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸中至少一种，进行脱水反应后，再加入盐酸或硫酸或水中至少一种，进行水解反应，得到中间产物；其中，所述9-羟基-4-雄烯二酮的重量份数与甲酸酐、乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐或异丁酸酐的重量份数的比例为1:(1.2～1.8)；所述对甲基苯磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸的重量份数与9-羟基-4-雄烯二酮的重量份数的比例为(1～3):20；(2)冷却：将所述中间产物加入冰水中，进行稀释及冷却；(3)萃取：采用有机溶剂萃取加入冰水后的中间产物；(4)浓缩结晶：将萃取后的中间产物减压浓缩至水分挥发后，加甲醇或乙醇继续浓缩，获得浓缩产物；(5)提取：从所述浓缩产物中提取雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮。优选地，所述脱水反应中反应温度为20℃～70℃，反应时长为4～8小时；所述水解反应中反应温度为40℃～100℃，反应时长为3～6小时。优选地，所述有机溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿中的至少一种。优选地，所述9-羟基-4-雄烯二酮重量份数与冰水的重量份数的比例为1:(10～20)。优选地，所述9-羟基-4-雄烯二酮重量份数与有机溶剂的重量份数的比例为1:(7～10)。优选地，所述从所述浓缩产物中提取雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮的步骤包括：将所述浓缩产物降温至0℃～5℃后搅拌1小时，进行过滤，得到过滤产物，甲醇洗涤所述过滤产物，在60℃的条件下将洗涤后的过滤产物减压烘干，得到雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮。本专利技术实施例包括以下优点：本专利技术实施例中，可以以9-羟基-4-雄烯二酮为原料制备得到高纯度的雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮；用酸酐为脱水剂，以有机强酸为催化剂。反应选择性好，副反应少，纯度可达99％以上，反应条件温和，所用原材料便宜易得，且脱水剂毒性较小，重量收率在93％以上，具有良好的经济价值，可广泛应用于可的松，地塞米松，贝塔米松，布地奈德等激素的合成；与现有技术的制备方法相比反应收率高，纯度高，溶剂用量少，萃取剂易回收，成本低，且操作简单易行适合大规模工业化生产。附图说明图1是本专利技术实施例所述的一种含有双键的甾核衍生物的制备方法的流程图。具体实施方式为使本专利技术的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本专利技术作进一步详细的说明。下面通过实施例对本专利技术所述方法的实现流程进行详细说明。本专利技术实施例提供了一种含有双键的甾核衍生物的制备方法。参照图1，其示出了本专利技术实施例所述的一种含有双键的甾核衍生物的制备方法的流程图，所述方法包括以下步骤：步骤(1)、反应：9-羟基-4-雄烯二酮加入甲酸酐、乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐和异丁酸酐中至少一种，及加入对甲基苯磺酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸中至少一种，进行脱水反应后，再加入盐酸或硫酸或水中至少一种，进行水解反应，得到中间产物；其中，所述9-羟基-4-雄烯二酮的重量份数与甲酸酐、乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐或异丁酸酐的重量份数的比例为1:(1.2～1.8)；所述对甲基苯磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸的重量份数与9-羟基-4-雄烯二酮的重量份数的比例为(1～3):20；步骤(2)、冷却：将所述中间产物加入冰水中，进行稀释及冷却；步骤(3)、萃取：采用有机溶剂萃取加入冰水后的中间产物；步骤(4)、浓缩结晶：将萃取后的中间产物减压浓缩至水分挥发后，加甲醇或乙醇继续浓缩，获得浓缩产物；步骤(5)、提取：从所述浓缩产物中提取雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮。采用本专利技术实施例的方法可以以9-羟基-4-雄烯二酮为原料制备得到高纯度的雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮；用酸酐为脱水剂，以有机强酸为催化剂。反应选择性好，副反应少，纯度可达99％以上，反应条件温和，所用原材料便宜易得，且脱水剂毒性较小，重量收率在93％以上，具有良好的经济价值，可广泛应用于可的松，地塞米松，贝塔米松，布地奈德等激素的合成；与现有技术的制备方法相比反应收率高，纯度高，溶剂用量少，萃取剂易回收，成本低，且操作简单易行适合大规模工业化生产。本专利技术实施例中，优选地，所述脱水反应中反应温度为20℃～70℃，反应时长为4～8小时；所述水解反应中反应温度为40℃～100℃，反应时长为3～6小时。本专利技术实施例中，优选地，所述有机溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿中至少一种。本专利技术实施例中，优选地，所述9-羟基-4-雄烯二酮重量份数与冰水的重量份数的比例为1:(10～20)。本专利技术实施例中，优选地，所述9-羟基-4-雄烯二酮重量份数与有机溶剂的重量份数的比例为1:(7～10)。本专利技术实施例中，优选地，所述从所述浓缩产物中提取雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮的步骤包括：将所述浓缩产物降温至0℃～5℃后搅拌1小时，进行过滤，得到过滤产物，甲醇洗涤所述过滤产物，在60℃的条件下将洗涤后的过滤产物减压烘干，得到雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮。为使本领域技术人员更好地理解本专利技术，以下通过多个具体的实施例来说明本专利技术实施例的含有双键的甾核衍生物的制备方法。实施例1在300克的9-羟基-4-雄烯二酮中加入乙酸酐360g，及加入对三氟乙酸15g，反应温度为20℃，反应时长为4小时，进行脱水反应后，再加入18％盐酸溶液200ml，升温至40℃，反应时长3小时，进行水解反应，得到中间产物；将所述中间产物加入3000g的冰水中，进行稀释及冷却；采用1400g二氯甲烷萃取加入冰水后的中间产物；水层用700g二氯甲烷再萃取一次分层，合并有机相，水层弃去，将萃取后的中间产物减压浓缩至水分挥发后，加甲醇1000ml继续浓缩，浓缩至总量的50％，获得浓缩产物；将所述浓缩产物降温至0℃后搅拌1小时，进行过滤，得到过滤产物，用300ml甲醇洗涤所述过滤产物，在60℃的条件下将洗涤后的过滤产物减压烘干，得到282g纯度99.34％的雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮。实施例2在300克的9-羟基-4-雄烯二酮中加入甲酸酐540g，及加入对甲基苯磺酸45g，反应温度为70℃，反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有双键的甾核衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：(1)反应：9‑羟基‑4‑雄烯二酮加入甲酸酐，乙酸酐，丙酸酐、丁酸酐和异丁酸酐中至少一种，及加入对甲基苯磺酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸中至少一种，进行脱水反应后，再加入盐酸或硫酸或水中至少一种，进行水解反应，得到中间产物；其中，所述9‑羟基‑4‑雄烯二酮的重量份数与甲酸酐、乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐或异丁酸酐的重量份数的比例为1:(1.2～1.8)；所述对甲基苯磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸的重量份数与9‑羟基‑4‑雄烯二酮的重量份数的比例为(1～3):20；(2)冷却：将所述中间产物加入冰水中，进行稀释及冷却；(3)萃取：采用有机溶剂萃取加入冰水后的中间产物；(4)浓缩结晶：将萃取后的中间产物减压浓缩至水分挥发后，加甲醇或乙醇继续浓缩，获得浓缩产物；(5)提取：从所述浓缩产物中提取雄甾‑4，9‑二烯‑3，17‑二酮。

【技术特征摘要】
1.一种含有双键的甾核衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：(1)反应：9-羟基-4-雄烯二酮加入甲酸酐，乙酸酐，丙酸酐、丁酸酐和异丁酸酐中至少一种，及加入对甲基苯磺酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸中至少一种，进行脱水反应后，再加入盐酸或硫酸或水中至少一种，进行水解反应，得到中间产物；其中，所述9-羟基-4-雄烯二酮的重量份数与甲酸酐、乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐或异丁酸酐的重量份数的比例为1:(1.2～1.8)；所述对甲基苯磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸的重量份数与9-羟基-4-雄烯二酮的重量份数的比例为(1～3):20；(2)冷却：将所述中间产物加入冰水中，进行稀释及冷却；(3)萃取：采用有机溶剂萃取加入冰水后的中间产物；(4)浓缩结晶：将萃取后的中间产物减压浓缩至水分挥发后，加甲醇或乙醇继续浓缩，获得浓缩产物；(5)提取：从所述浓缩产物中提取雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮。2.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨国营，
申请(专利权)人：山东赛托生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37