稠合环γ‑氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用技术

本发明专利技术涉及一种稠合环γ‑氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具体而言涉及如通式(I)所示的稠合环γ‑氨基酸衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，包含其的药物组合物以及本发明专利技术的化合物或组合物在镇痛领域的用途，其中，通式(I)中各取代基的定义与说明书的定义相同。

The application of fused ring gamma amino acid derivative and a preparation method thereof, and in medicine.

The present invention relates to the use of a fused ring gamma amino acid derivative and a preparation method thereof, and in medicine, in particular to a general formula (I) ring gamma amino acid derivatives shown in the thick, or stereoisomers thereof, solvates, metabolites, prodrug, pharmaceutically acceptable salts or eutectic, pharmaceutical compositions containing them and compounds or compositions of the invention uses, in the field of analgesia in general formula (I) in the definition of the substituent and the definition of the same specification.

【技术实现步骤摘要】
稠合环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用
本专利技术涉及一种通式(I)所示的稠合环γ-氨基酸衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其药物组合物以及在镇痛领域的用途。
技术介绍
电压门控钙通道由α1亚单位和辅助蛋白α2δ、β、γ亚基共同构成。α2δ蛋白可以调节钙通道的密度及钙通道电压依赖性动力学(Felixetal(1997)J.Neuroscience17:6884-6891；Klugbaueretal(1999)J.Neuroscience19:684-691；Hobometal(2000)Eur.J.Neuroscience12:1217-1226；andQinetal(2002)Mol.Pharmacol.62:485-496)。已经证实，对电压依赖性钙通道亚基α2δ表现出高亲合力结合的化合物可有效治疗疼痛，例如普瑞巴林和加巴喷丁。在哺乳动物中，α2δ蛋白有4个亚型，每个亚型均由不同的基因编码。α2δ亚型1和亚型2与普瑞巴林表现出高亲和力，而α2δ亚型3和亚型4无显著的药物结合力。然而，对于加巴喷丁，其较大程度改善糖尿病周围神经病变患者病痛的比例约为60％(ActaNeurol.Scand.101:359-371,2000)，对于普瑞巴林，虽然其耐受性优于加巴喷丁，但其安全性更低，且有滥用或者使患者产生依赖的可能(AmJHealthSystPharm.2007；64(14):1475-1482)。鉴于加巴喷丁和普瑞巴林的局限性，需要开发新的具有更好药效的化合物。WO2002085839描述了可治疗癫痫、神经变性障碍、疼痛等疾病的二环氨基酸类似物及其衍生物、前药以及可药用盐和溶剂合物，其通式化合物如下：其中R1、R2各自独立地选自氢、C1-6直链或支链烷基、C3-6环烷基、苯基或苯甲基，且式(XVII)中，R1、R2同时为氢，该文献的化合物与本专利技术的化合物结构差异较大，不认为此文献中具体描述是本专利技术的一部分。WO2004031124说明书中记载了其专利技术发合物作为中间体可制得的下式氨基酸衍生物，其通式化合物如下：其中n选自0、1或2，R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a各自独立地选自氢、C1-6直链或支链烷基，或者R1和R2、或R2和R3结合形成任选被1或2个C1-6烷基取代的C3-7环烷基，该文献的化合物与本专利技术的化合物结构差异较大，不认为此文献中具体描述是本专利技术的一部分。WO2009041453描述了可治疗疼痛的稠合环γ-氨基酸衍生物或其药用盐，其通式化合物如下：其中R1、R2、R2'、R4、R5、R6、R7、R8、R8'各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基或者R2和R2'与它们结合的碳原子一起形成C3-7环烷基，R3为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基卤基团、羟基C1-6烷基、硫烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基硫烷基C1-6烷基、C2-7酰基硫代C1-6烷基、C2-7酰氧基C1-6烷基或C3-7环烷基，不认为此文献中具体描述是本专利技术的一部分。WO2010079668描述了可治疗疼痛的稠合环γ-氨基酸衍生物或其药用盐，其通式化合物如下：其中R1、R5各自独立地选自氢或C1-6烷基，R2、R3、R4和R4'各自独立地选自氢原子、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R4和R4'相结合形成C3-6环烷基，R6选自氢、C1-6烷基或氨基保护基，R7选自氢、C1-6烷基或羧基保护基，R8和R8'相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧基或C1-6硫烷基，或者R8和R8'与它们结合的碳原子一起形成C3-6环烷基，该文献的化合物与本专利技术的化合物结构差异较大，不认为此文献中具体描述是本专利技术的一部分。WO2010084798A1描述了可治疗疼痛的稠合环γ-氨基酸衍生物或其药用盐，其通式化合物如下：其中R1选自氢或C1-6烷基，R2选自氢、卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，R3选自氢、卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，R41选自氢或C1-6烷基，m和n独立选自0、1或2。该文献的化合物与本专利技术的化合物结构有差异，不认为此文献中具体描述是本专利技术的一部分。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种结构新颖、药效好的稠合环γ-氨基酸衍生物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，本专利技术的另一目的在于提供一种包括所述的稠合环γ-氨基酸衍生物或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药的药物组合物。本专利技术的另一目的在于提供所述稠合环γ-氨基酸衍生物或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药以及所述的药物组合物在镇痛领域的用途。本专利技术提供了一种通式(I)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、前药代谢产物、药学上可接受的盐或共晶：其中：R2与R2’、R2与R3、R3与R3’、R3与R4、R4与R4’、R2与R4或R1与R5中任其一组直接连接并与其连接的碳原子一起形成1个3至6元的碳环，所述的碳环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基或C1-6烷基的取代基所取代；R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’和R5中未参与形成所述碳环的取代基各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基或环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代；条件是当R2与R3或者R3与R4任其一组形成1个3碳环时，所述碳环被1至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基的取代基所取代；R6选自H、C1-6烷基或氨基保护基；R7选自H、C1-6烷基或羧基保护基；R8和R8’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I或C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代。本专利技术的一种优选方案，提供了一种通式(I)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、前药代谢产物、药学上可接受的盐或共晶：R2与R2’、R2与R3、R3与R3’、R3与R4、R4与R4’、R2与R4或R1与R5中任其一组直接连接并与其连接的碳原子一起形成1个3至6元的碳环，所述的碳环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基或C1-6烷基的取代基所取代，所述的碳环优选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基或丁基取代基所取代，剩余的取代基各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基，优选H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶：

【技术特征摘要】
2015.12.31 CN 20151102721911.一种通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶：其中：R2与R2’、R2与R3、R3与R3’、R3与R4、R4与R4’、R2与R4、R1与R5中任其一组直接连接并与其连接的碳原子一起形成1个3至6元的碳环，所述的碳环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基或C1-6烷基的取代基所取代；R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’和R5中未参与形成所述碳环的取代基各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基或环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代；条件是当R2与R3或者R3与R4任其一组形成1个3碳环时，所述碳环被1至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基的取代基所取代；R6选自H、C1-6烷基或氨基保护基；R7选自H、C1-6烷基或羧基保护基；R8和R8’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I或C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代。2.根据权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自通式(Ia)所示的化合物：R2’、R3、R3’和R4’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代。3.根据权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自通式(Ib)、(Ic)或(Id)所示的化合物：R9和R9’各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基；n选自1、2、或...

【专利技术属性】
技术研发人员：李瑶，石宗军，李升，陈雷，肖至阳，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51