（环烷基胺基）亚甲基双（膦酸）化合物的制备方法技术

公开了以下列通式表示的（环烷基胺基）亚甲基双（膦酸）、以及它的低级烷基酯或其药用的盐＆其中Ｒ，Ｒ＋［１］，Ｒ＋［２］，Ｒ＋［３］和Ｒ＋［４］代表一个氢原子或一个低级烷基，ｎ代表３到１０间的整数。以及含有该成份的骨吸收抑制剂和抗关节炎药。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及到(环烷基胺基)亚甲基双(膦酸)、它的低级烷基酯或其医药用的盐。这些化合物具有抑制骨吸收、抗炎、抗风湿的作用。本专利技术还涉及以此化合物作活性成份的医药品。(环烷基胺基)亚甲基双(膦酸)的许多衍生物是已知的。日本专利公告NO37，829/79公开了一类化合物，它们含有一个未取代的环戊基或环己基基团。日本专利公开No12，319/80相应地公开了一种化合物，该化合物含有一个环己基作为环烷基基团。这些日本专利公报指出，这些化合物可以用作农药，尤其是可作为除莠剂，还可用在防止水及水溶液的沉淀的方法中，但是用此化合物作为药品未曾提及。本专利技术目的是提供(环烷基胺基)亚甲基双(膦酸)的一类衍生物，它们含有碳原子数为3-10的未取代或取代的环烷基，可以用作骨吸收抑制剂和抗关节炎药。本专利技术提供了一种含有如下通式所代表的(环烷基胺基)亚甲基双(膦酸)、它的低级烷基酯或其医药用的盐作为活性成份的药物组合物。 其中R、R1、R2、R3和R4代表一个氢原子或一个低级烷基。n代表3-10的整数。本专利技术还提供了一种骨吸收抑制剂和一种抗关节炎药，其活性成份含有分子通式为(Ⅰ)的化合物、它的低级烷基酯及其医药用的盐。本专利技术还提供了一种以分子通式(Ⅰ)表示的新化合物、它的低级烷基酯和医药用的盐。式中R、R1、R2、R3、R4代表一个氢原子或一个低级烷基。n代表3-10的整数，但当n是5或6时，R代表一个低级烷基酯。分子通式Ⅰ中的低级烷基酯是具有1-5个碳原子的直链或支链的烃基团。典型的低级烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。化学结构为 的基团在分子通式(Ⅰ)中代表一个环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，它们是被一个低级烷基取代或不被取代的。化合物Ⅰ的盐是医药上可接受的盐类。作为比较理想的盐，它可以是带有无机碱基的盐、如钠盐、钾盐或者类似的盐，也可以是带有有机碱基的盐如胺盐、三乙胺盐及类似盐。本专利技术的化合物的制备按照下列反应式进行 在此反应中，将环烷基胺(Ⅱ)、低级烷基正甲酸盐(Ⅲ)、磷酸或其低级烷基酯(Ⅳ)按照各自相应的反应量进行混合并加热，反应不必在溶解条件下进行，但此反应一般是在100-200℃下进行的，最好是在大约150℃下，反应10-60分钟，对如此得到的反应产物须进行分离和纯化，例如，将反应混合物装入二氧化硅凝胶柱中，并且用甲醇-氯仿混合液洗脱，以上述反应的形式，还可以从磷酸或其酯(Ⅳ)分别获得相应的双膦酸或双膦酸盐。通过水解，双膦酸盐可被转化成相应的双膦酸，该水解反应可通过在浓盐酸中回流加热双膦酸盐进行。此外，还可用强酸或三甲硅烷基卤化物在无水溶剂中处理双膦酸盐，在此方法中，一般可以直接或以恰当的稀溶液形式使用商售的在乙酸中的脱水氢溴酸，或用三甲硅烷基碘化物溶解在一种溶剂中的溶液，这些溶剂如四氯化碳、二甲基甲酰胺、氯仿、甲苯等。至于反应温度，该水解反应在低温或加热条件下都可进行。例如当该酯用三甲硅烷基卤化物在低温-10℃甚至更低的温度下水解时可以得到一个部份水解的产物。如果要使双膦酸转化成盐，则以通常方式用碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氨或有机胺等进行处理。本专利技术提供的化合物(Ⅰ)及其盐具有骨吸收抑制作用，而且还对因骨吸收导致的高血钙症有抑制作用，另外已经确认它有明显的抗炎、解热、镇痛作用。为证实本专利技术提供的化合物(Ⅰ)及其盐对高血钙的抑制作用，下面介绍一些实验测试方法及测试结果。(1)对鼠高血钙症的抑制作用用甲状旁腺激素诱导出鼠的高血钙症。并测定施用本化合物后鼠血清含钙量的减少值。测定方法把溶于0.1%的牛血清白蛋白生理盐水溶液中的人1-34甲状旁腺激素(PTH，Peptide药厂生产)(PTH的含量是6μg/ml)，给禁食20小时的5周雄性Wistar大鼠按照30μg/Kg(相当于该溶液5ml/Kg)的量静脉注射。并以同样方式给正常对照组白鼠只注射0.1%的牛血清白蛋白生理盐水溶液。注射甲状旁腺激素45分钟后，用乙醚将白鼠麻醉并且剖腹，用真空采血管从腹腔静脉收集血液。将采集的血液立即在4℃，3000rpm条件下离心10分钟，分离血清，并用Ca++检测器(Sera250，Horiba制造公司生产)立即测定血清中的钙离子(Ca++)浓度。用氢氧化钠和盐酸将本专利技术所提供的化合物溶解在生理盐水中(pH7.4)，按照2ml/kg的剂量皮下给药。在注射甲状旁腺激素前72小时注射本专利技术化合物。以同样方式给正常对照组和对照组注射生理盐水或蒸馏水。作为参照化合物本测定方法中使用了鲑降钙素(SCT，Armour公司生产)，在甲状旁腺激素注射前30分钟按照2ml/kg的剂量给大鼠皮下注射该降钙素。各组结果以平均值±标准误差的形式表示，采用方差的单方向分析法将各组进行比较。显著性水平取5%。结果表1表示了皮下用药后得到的数据表1皮下用药测试结果 注意平均值±标准误差＊P＜0.05＊＊P＜0.01(2)甲状旁腺激素诱导大鼠高血钙症方法将甲状旁腺激素(人PTH1-34，30μg/kg)给大鼠(Wistar种，雄性，约3周令)静脉注射，注射45分钟后采血，用Ca++检测器测定血清钙离子(CA++)的浓度。在注射甲状旁腺激素3天前将试验化合物皮下和经口给药，测定结果以平均值±标准误差表示，用单方向ANOVA法分析这些值的统计学意义。(＊P＜0.05，＊＊P＜0.01)结果甲状旁腺激素可能是通过刺激骨骼释放钙的升高血清Ca++的水平。双膦酸盐，制备例5的化合物(以下用YM-21175-1表示)和APD＊在注射甲状旁腺激素3天前给大鼠皮下注射或口服时可抑制血清钙的含量的增加，抑制与施用剂量有关。不论是皮下注射还是口服，YM-21175-1都比APD的药效强10倍。表2YM-21175-1和APD对甲状旁腺激素诱导的大鼠高血钙症的影响 ＊APD(Ciba-Geigy); (一种市售的用于治疗变形性骨炎的药物)(3)通过切除大鼠神经诱导骨骼废用性萎缩方法将大鼠(Wistar，雄性，6周令)的臂丛神经切断导致左前臂废用。两周后取下其左肱骨，去净骨骼周围的软组织，将骨骼用酒精和丙酮相继进行脱水、脱脂。并称取骨骼的干重量。化合物经口施药每天一次持续二周。结果以平均值±标准误差表示，用单方向ANOVA准则分析这些数值的统计学意义(＊P＜0.05，＊＊P＜0.01)结果切除神经的肱骨干重与假切除者比较明显地减轻，口服双膦酸盐、YM-21175-1和APD，表现出抑制切除神经肱骨干重的减少，抑制与剂量有关，YM-21175-1的药效比APD强30倍。表3YM-21175-1和APD对大鼠中切除神经诱导的废用性骨萎缩的影响 (4)辅助剂诱发大鼠关节炎方法将灭活芽胞杆菌的油悬浮液注射于大鼠(Lewis，雄性，5周令)的左后爪真皮下。从注射之日起开始将化合物给大鼠每日口服，持续5周。测量左后爪的厚度，并于最后一剂药的下一天取下大鼠的左股骨。将骨骼脱水，脱脂。并称取其干重。然后在骨骼燃烧成灰后称取骨灰的重量。以骨灰与骨干重的比计算其骨骼无机物的含量，数据以平均值±标准误差(N＝6)表示，用单向ANOVA准则分析其统计学意义。(＊＊P＜0.01)结果辅助剂诱发的关节炎是一种常用的人体类风湿性关节炎的模型。注射辅助剂诱导关节炎的大本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，作为活性成份它含有以下通式表示的（环烷基胺基）亚甲基双（膦酸）、它的低级烷基酯或它的药用盐。＊＊＊其中，Ｒ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］代表一个氢原子或一个低级烷基，ｎ代表３到１０的整数。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：矶村八州男，竹内诚，坂本修一，阿部哲士，
申请(专利权)人：山之内制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]