制备α-氨基膦酸的方法技术

本发明专利技术涉及一种通过使六氢化三嗪衍生物与亚磷酸三有机基酯反应来制备α－氨基膦酸的方法。本发明专利技术方法包括作为中间体的膦酰基化合物，其中所述膦酰基化合物水解成α－氨基膦酸。本发明专利技术还涉及所述膦酰基化合物及其制备方法。本发明专利技术方法能使α－氨基膦酸以简单且经济的方式制备，并保证高产率和纯度。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种通过使特定的六氢化三嗪化合物与亚磷酸三有机基酯反应来，以及涉及在该方法中使用的中间体。α-氨基膦酸是工业上非常重要的化合物。它们例如如DE25 57 139和EP480 307所述用作农用化学品，如US5,521,179所述用作药物中间体，如DE25 00 428所述用作阻燃剂，如EP385 014所述用作染料中间体，或如DE25 00 428所述用作凝胶形成剂。已公知各种，尤其是制备N-膦酰基甲基甘氨酸(草甘膦)的方法，后者是很大程度上使用的一类除草剂。一种制备草甘膦的可行方式在于使六氢化三嗪衍生物与亚磷酸酯反应。因此，US4,181,800描述了下式的六氢化三嗪的制备， 以及US4,053,505描述了这些六氢化三嗪与亚磷酸二酯的反应和随后所得产物得到膦酰基甲基甘氨酸的水解。结果表明，有利于单膦酸酯化产物的产率和选择性都值得改进。而且，亚磷酸二酯非常昂贵。EP-A-104 775、US4,425,284、US4,482,504和US4,535,181描述了根据下述反应方程式的上述六氢化三嗪与酰卤的反应以及随后与亚磷酸三酯的膦酸酯化和得到膦酰基甲基甘氨酸的水解 尽管以此方式膦酰基甲基甘氨酸以较好的产率获得，但该方法除使用昂贵的亚磷酸酯以外，还必须额外使用羧酰氯。而且既成事实的是，羧酰氯在任何情况下都要以游离酸形式回收，然后在单独步骤中再转化成酰氯，而这大大增加了该方法的成本。此外，亚磷酸与之酯化的醇不能完全重复利用，因为在该反应中生成了一当量相应的烷基氯，而且这在毒理学上成问题。US4,428,888和EP-A-149 294描述了上述六氢化三嗪与亚磷酰氯在无水强酸如氯化氢和C1-C6-羧酸如乙酸存在下的反应。以此方式得到各种不确定的副产物，这得到一定产率的膦酰基甲基甘氨酸，并且必须对产物进行费力的提纯。US4,442,044描述了式5的六氢化三嗪与亚磷酸三酯的反应，得到相应的膦酸酯化合物，其用作除草剂。在DD-A-141 929和DD-A-118 435中，描述了上述六氢化三嗪的碱金属盐(R例如为Na)与亚磷酸二酯的反应。然而，由于碱金属盐的溶解性差，仅获得较小的转化率。US5,053,529描述了膦酰基甲基甘氨酸通过使上述六氢化三嗪与亚磷酸三酯在四氯化钛存在下反应以及随后水解所得产物的制备。四氯化钛的使用使该制备显著更昂贵。而且，膦酰基甲基甘氨酸的产率也不令人满意。US4,454,063、US4,487,724和US4,429,124描述了膦酰基甲基甘氨酸的制备，其通过使下式化合物 其中R1和R2是芳族或脂族基团，与RCOX(X＝Cl、Br、I)反应得到下式化合物 并使该化合物与金属氰化物反应以及水解所得产物。该方法的缺点如上关于使用酰氯所述的那样。还描述了从下式的氰甲基取代的六氢化三嗪开始的合成可行方式 因此，US3,923,877和US4,008,296公开了该六氢化三嗪衍生物与亚磷酸二烷基酯在酸性催化剂如氯化氢、路易斯酸、羧酰氯或羧酸酐存在下的反应，得到下式化合物 随后的水解得到膦酰基甲基甘氨酸，其中得到8-10％的二膦酰基甲基化产物。US4,067,719、US4,083,898、US4,089,671和DE-A-2751631描述了在无催化剂存在下氰甲基取代的六氢化三嗪与亚磷酸二芳基酯的反应，得到化合物9，其中R″为芳基。该方法具有与如上关于使用羧基取代的六氢化三嗪5相同的缺点。EP-A-097 522(对应于US4,476,063和US4,534,902)描述了根据下列反应方程式的六氢化三嗪6与酰卤得到10的反应，随后与亚磷酸三酯或二酯得到11的膦酸酯化，以及最后得到膦酰基甲基甘氨酸的水解 该方法同样具有与使用羧基取代的六氢化三嗪衍生物的方法所观察到的相同的缺点。最后，US4,415,503描述了与在US4,428,888中所述方法类似的氰甲基取代的六氢化三嗪的反应。在这种情况下，也观察到副产物的形成增加。EP164,923A描述了式11化合物的改进的水解。草甘膦也可通过经由二酮哌嗪的路线获得。二酮哌嗪是单保护的甘氨酸衍生物，因而是使特定简单的膦酰基甲基化成为可能的潜在起始原料。经由该化合物的合成路线具有三个重大缺点首先，仅得到膦酰基甲基甘氨酸；其次，二酮哌嗪的合成困难并得到较差的产率(Curtius等人，J.Prakt.Chem.，1988，37，176；Schllkopf等人，Liebigs Ann.Chem.，1993，715-719；DE2934252)；而且，酰胺的膦酰基甲基化通常较困难，得到较差的产率并且常常需要昂贵的试剂(US4,400,330；Natchev，Synthesis，1987，12，1077；Zecchini，Int.J.Pept.Prot.Res.，1989，34，33；Couture，Tetrahedron Lett.，1993，34，1479)。 在中国开发了伯胺，尤其例如甘氨酸的直接选择性膦酰基甲基化，并且已经做好工业化的准备。在该方法中，使亚磷酸二甲酯与甲醛和甘氨酸在作为溶剂的甲醇中在添加三乙胺的情况下反应。然而，该方法比较复杂，在每次循环中消耗大量三乙胺。与其它现有技术对照，该方法因而是不经济的(Chen Xiaoxiang，Hah Yimei，Ren Bufan，Xiandai Huagong，1998，2，17；US4,486,359；US4,237,065)。 为了进行简单的膦酰基甲基化，常常使用保护基团。例如使用CO2基团(US4,439,373)、苄基(US4,921,991)、氨基甲酸酯基类基团(US4,548,760)、羟胺类基团(Pastor，Tetrahedron，1992，48(14)，2911)和甲硅烷基(Courtois，Synth.Commun.，1991，21(2)，201)。原则上，保护基团的使用总是必须需要两个额外的合成步骤，即保护基团的引入和脱除，出于经济上的原因这总是不利的，特别当该保护基团不能再循环时。为了合成N-甲酰基氨基甲基膦酸，可将甲酰胺用作起始原料，如EP98159中那样，使用甲醛将其转化成相应的羟甲基化物，然后使用亚磷酸三乙酯膦酸酯化。如再上面所述，该方法产生两个问题一方面是使用昂贵的亚磷酸酯，另一方面是酰胺的膦酰基甲基化的产率低。使用苯甲酰胺的类似反应也是可能的(US5,041,627和WO92/03448)。然后将N-苯甲酰基和N-甲酰基氨基甲基膦酸二者都水解，得到游离的氨基甲基膦酸 该合成方法在US4,830,788中延伸到通过使用N-取代的酰胺来制备N-取代的氨基甲基膦酸衍生物。N-烷基取代的N-羟甲基甲酰胺的使用由R.Tyka描述在Synthesis，1984，218中。同样，N-酰基氨基甲基膦酸衍生物在使用六氢化三嗪作为中间体来合成氨基甲基膦酸时形成。因此，可以使N-酰基三嗪与PCl3在乙酸中反应，但产率较差(Soroka，Synthesis，1989，7，547)。然而，该方法得到大量不需要的副产物，例如双(氯甲基醚)、乙酰氯和乙酸酐，这些副产物必须蒸除，并且在某些情况下必须处理掉。较昂贵的亚磷酸酯的使用将产率稍微提高。若额外使用催化剂如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式Ⅰ的α－氨基膦酸的方法：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］具有与对Ｒ↑［２］所述相同的含义，但ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｈ除外，其中（ａ）使式Ⅱ的六氢化三嗪衍生物＊＊＊（Ⅱ）其中Ｒ↑［ ２］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２００］－烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２００］－链烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］－环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］－杂环基、芳基、Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］或ＯＲ↑［４］，其中每个烷基、链烯基、环烷基、杂环基和芳基 都可带有１、２、３或４个相互独立地选自如下的取代基：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］－烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］－杂环基、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］、ＣＯ↓［２］Ｍ、ＳＯ↓［３］Ｒ↑［５］、ＳＯ↓［３］Ｍ、ＨＰＯ（ＯＨ）ＯＲ↑［５］、ＨＰＯ（ＯＨ）ＯＭ、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、卤素、ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、烷氧基烷基、卤代烷基、ＯＨ、ＯＣＯＲ↑［５］、ＮＲ↑［６］ＣＯＲ↑［５］、未取代芳基和带有一个或两个相互独立地选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基、烷氧基、卤素、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＯＨ、ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＯ↓［２］－烷基、ＯＣＯＲ↑［５］和ＮＨＣＯＲ↑［５］中的取代基的取代芳基，Ｒ↑［４］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］－烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］－链烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［ １０］－环烷基或芳基，Ｒ↑［５］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］－烷基、芳基或芳烷基，Ｍ是金属阳离子，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］相互独立地是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基，与式Ⅲ的亚磷酸三有机基酯反应＊ ＊＊（Ⅲ）其中基团Ｒ↑［３］可相同或不同且为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］－烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［６］－环烷基、芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］－酰基或芳基羰基，或者一起可形成Ｃ↓［２］－Ｃ↓［３］－亚烷基，Ｒ↑［３ａ］是Ｃ↓［１］－ Ｃ↓［１８］－酰基或芳基羰基，其中每个芳基可带有一个或两个相互独立地选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、ＮＯ↓［２］和ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基中的取代基，以及（ｂ）将所得产物水解成式Ⅰ的α－氨基膦酸。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：C武尔夫，S奥斯滕，A奥弗特因，
申请(专利权)人：巴斯福股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]