含D-氨基酸酯的核苷氨基磷酸/膦酸酯衍生物及其医药用途制造技术

本发明专利技术涉及含有非天然D构型氨基酸酯的新型核苷磷酸/膦酸酯前药及其制备方法和用途。所述含有取代苄基的新型核苷磷酸/膦酸酯前药为式(I)或式(II)所示的化合物或其异构体或可药用盐，它可用作各种核苷类似物，例如非环核苷、碳环核苷、呋喃环核苷等的前体药物，强化核苷类化合物的生物活性，从而应用于病毒感染及癌症的治疗。

Nucleoside phosphonate phosphonate derivatives containing D- amino acid esters and pharmaceutical use thereof

The invention relates to a novel nucleoside phosphate / phosphonate ester prodrug containing an unnatural D configuration amino acid ester, a preparation method and an application thereof. The new nucleoside phosphate / containing substituted benzyl phosphonate prodrugs for type (I) or (II) a compound shown or isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof, which can be used for a variety of nucleoside analogues, such as acyclic nucleosides, carbocyclic nucleosides and nucleoside and furan ring prodrugs, strengthening the biological activity of nucleoside compounds, which applied to the treatment of virus infection and cancer.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体而言，涉及一种含有非天然构型D-氨基酸酯的新型核苷氨基磷酸/膦酸酯前药及其制备方法和用途。专利技术背景核苷类化合物是脱氧核糖核酸和核糖核酸，也即生物遗传基因DNA与RNA的结构单体，因而在所有生命体中皆有重要功能，并被广泛用于病毒感染和癌症的治疗。1960年代以来，许多生物活性的核苷类似物被用于治疗各种病毒感染，如疱疹，艾滋病，乙型和丙型肝炎。这些人工合成的核苷类似物、能够通过阻断病毒核酸链的生长，破坏病毒基因的复制，成为抗病毒药物(图1)。如图1所示，核苷必须首先分三步活化成三磷酸核苷，才能参与DNA或RNA的合成，进而表现出生理活性。当一个核苷类似物能够选择性打入病毒或癌细胞的遗传基因，阻止其核酸链复制繁殖，同时对宿主细胞基因无伤害(毒性)时，这个核苷类似物就可成为抗病毒或抗癌药物。三磷酸核苷本身由于携带多个负电荷、极性非常高，难以通过细胞壁而进入细胞内部，所以不能直接作为抗病毒药物使用。早期核苷类抗病毒药物的形式就是极性适中的核苷本身，它在进入细胞后在宿主细胞激酶(kinase)作用下分三步磷酰化，最终成为三磷酸核苷而发挥药效。近来随着核苷磷酸酯类前药技术的进步，用化学的方法直接将单磷酸的低极性等价结构单元引入核苷分子中，使核苷磷酸酯前药在进入细胞内部后再释放出单磷酸核苷，而不必受核苷激酶的选择性限制。由此，核苷磷酸酯前药就成为了升级核苷类药物性能的流行方式。核苷前药的研究是当前一个热点，尤其磷酸酯类前药是一种最有效的升级核苷类药物的方式，也能够使得一些由于核苷激酶限制不能磷酰化的核苷表现出生物活性，文献报道的核苷的磷酸酯类前药之结构类型主要有七类(J.Am.Chem.Soc.，2004，126，5154-5163；WO2012094248，CN 102532199，CN 103980318，CN 103435672图2)，其杰出代表为McGuigan等专利技术的芳基氨基磷酸酯(2-5)，是目前在核苷类化合物前药中应用最为广泛和成功的一个。McGuigan型核苷前药是英国科学家Christopher McGuigan于1990年代最先专利技术、并被不断完善了的芳基氨基磷酸酯结构单元(3-1，图3)，结构特点是它含有一个L-氨基酸酯的氨基参与形成的磷酰胺键P(O)-N，以及一个芳基酚参与形成的磷酯键P(O)-O-Ar。已证实McGuigan前药(3-1)的L-氨
基酸酯键首先断裂释放出游离羧酸衍生物(3-2)，产生的羧基官能团能够催化酚基氧磷键裂解，形成五元环磷酸酯衍生物(3-3)，随后释放出单核苷酸(3-4)，最终代谢生成能够参与核酸链聚合、具有生理活性的三核苷酸(3-6)。所以核苷前药(3-1)乃是其单核苷酸(3-4)的等价物，它能够绕开选择性高、效率差的单核苷酸激酶催化下的单磷酸酯化反应，直接输送核苷的5′-单磷酯进入细胞并产生生物活性。其结果是McGuigan前药能使那些因无法磷酰化而失去生物活性的核苷重新具有生物活性，或者提高已知核苷药物的生物活性。众所周知，McGuigan前药(3-1)分子中天然L-氨基酸酯的酯酶水解反应引发了其后生成单核苷酸(3-4)代谢过程，而由于酯酶广泛分布于肠胃消化道内，所以核苷氨基磷酸酯结构中的L-氨基酸酯基常常在到达肝细胞之前就会被大量地水解代谢。对于治疗肝部病变的核苷药物而言，如果使用非天然D-氨基酸酯替代L-氨基酸酯参与构成其氨基磷酸酯前药，就可以大大延缓氨基酸酯的酯酶水解代谢过程，使得核苷前药在消化道内的脂酶水解损耗大大减少，进而提高了核苷前药进入肝细胞的输送效率，可以减小药物剂量，免除药物毒副作用，或者提高药效。
技术实现思路
综合McGuigan前药(图2，2-5)和HepDirect前药(2-6)的结构特点，用HepDirect前药结构中的取代苄基置换掉McGuigan前药中的芳环，本专利技术人曾设计出了含有天然L-氨基酸酯和取代苄基的氨基磷酸/膦酸酯前药(CN 102532199，CN 103980318，CN 103435672)，在此基础上作者进一步描述含有非天然构型的D-氨基酸酯参与构成的核苷氨基磷酸酯前药(I)和(II)的结构特征、制备方法及用途。本专利技术的含有D-氨基酸酯的氨基磷酸/膦酸酯前药可以强化核苷类化合物的生物活性，升级其固有的抗病毒或抗癌活性。当核苷与这种新型含D-氨基酸酯的磷酸/膦酸酯结合后，生成的核苷氨基磷酸酯对酯酶的代谢稳定性相对McGuigan前药改善极大，结合取代苄基的酯水解酶稳定性，前药(I)和(II)具有显著的肝靶向作用，特别适合于开发治疗肝病，如肝癌和肝炎等的药物。本专利技术是通过以下技术方案来实现的。一方面，本专利技术提供一种含有非天然的D-氨基酸酯的新型核苷类似物之磷酸/膦酸酯前药，该前药为式(I)或式(II)所示的化合物或其异构体或可药用盐，如式(I)和式(II)所示，本专利技术的氨基磷酸/膦酸酯前药结构中含有一个D-氨基酸酯。式(I)中的磷酸/膦酸酯官能团含有一个由适当取代的苄醇参与形成的磷酯键和一个由非天然的D-氨基酸酯参与形成的磷酰胺键；式(II)中的磷酸/膦酸酯官能团含有一个由适当取代的苯酚参与形成的磷酯键和一个由适当取代的D-氨基酸酯参与形成的磷酰胺键。其中，R1与R2各自独立，可以分别选自于氢、(取代)苯环、(取代)芳香基、(取代)苄基、C1-C12的(取代)直链或支链烷基、C3-C8的(取代)饱和或不饱和环烷基、C2-C8的(取代)直链或支链烯基、C2-C8的(取代)直链或支链炔基。R3可以是氢、卤素、羧基、硝基、酯基、酰氨基、C1-C8的(取代)直链或支链烷基、C1-C8的(取代)直链或支链烷氧基、C1-C8的胺基、C2-C8的(取代)直链或支链烯基、C2-C8的(取代)直链或支链炔基、(取代)C1-C12碳羧酸酰氧基、(取代)C1-C12碳羧酸酰氧亚甲基。Nucleoside是指各种核苷类似物，包括常见的呋喃环核苷、碳环核苷以及非环核苷，其具有以下结构通式：其中，X1可以不存在、或者是CH2或CHCH3。X2选自O、CH2、C＝CH2、CHCH3或环丙烷基X3可以不存在、或者是亚甲基CH2。T1、T2相互独立，可以是H和CH2R4，而R4为H、OH或F；T1、T2也可以互相键合在一起构成如下官能团：其中，R5、R6、R7、R8相互独立，可以是氢、羟基、卤素、氰基、叠氮、氨基或C1-C4的烷基、C1-C4的烯基、C1-C4的炔基或者C1-C4的烷氧基。Base是嘌呤或者嘧啶类碱基，或者其化学和代谢衍生物，其具有以下结构通式：其中，X4可以选自氢、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、甲基、氨基、乙烯基、2-溴代乙烯基、C1-8(取代)直链或支链烷基、(取代)乙炔基；X5、X6和X7各自独立，可以选自氢、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、氨基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷氨基。Z为氮、CH或者CX4，X4定义如前所述。上述表述中，(取代)烷基是通称取代或者未取代的烷基。优选地，式(I)为下式的含D-氨基酸酯的化合物：其中，R1、R2、R3和Nucleoside的定义如前所述。优选地，式(I)为非环核苷替诺福韦的苄基氨基磷酸酯衍生物，即式(I)为下式的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)或式(II)所示的化合物或其异构体或可药用盐，如式(I)和式(II)所示，本专利技术的氨基磷酸/膦酸酯前药结构中含有一个D‑氨基酸酯：式(I)中的磷酸/膦酸酯官能团含有一个由适当取代的苄醇参与形成的磷酯键和一个由非天然的D‑氨基酸酯参与形成的磷酰胺键；式(II)中的磷酸/膦酸酯官能团含有一个由适当取代的苯酚参与形成的磷酯键和一个由适当取代的D‑氨基酸酯参与形成的磷酰胺键。其中，R1与R2各自独立，可以分别选自于氢、(取代)苯环、(取代)芳香基、(取代)苄基、C1‑C12的(取代)直链或支链烷基、C3‑C8的(取代)饱和或不饱和环烷基、C2‑C8的(取代)直链或支链烯基、C2‑C8的(取代)直链或支链炔基。R3可以是氢、卤素、羧基、硝基、酯基、酰氨基、C1‑C8的(取代)直链或支链烷基、C1‑C8的(取代)直链或支链烷氧基、C1‑C8的胺基、C2‑C8的(取代)直链或支链烯基、C2‑C8的(取代)直链或支链炔基、(取代)C1‑C12碳羧酸酰氧基、(取代)C1‑C12碳羧酸酰氧亚甲基。Nucleoside是指各种核苷类似物，包括常见的呋喃环核苷、碳环核苷以及非环核苷，其具有以下结构通式：其中，X1可以不存在、或者是CH2或CHCH3。X2选自O、CH2、C＝CH2、CHCH3或环丙烷基X3可以不存在、或者是亚甲基CH2。T1、T2相互独立，可以是H和CH2R4，而R4为H、OH或F；T1、T2也可以互相键合在一起构成如下官能团：其中，R5、R6、R7、R8相互独立，可以是氢、羟基、卤素、氰基、叠氮、氨基或C1‑C4的烷基、C1‑C4的烯基、C1‑C4的炔基或者C1‑C4的烷氧基。Base是嘌呤或者嘧啶类碱基，或者其化学和代谢衍生物，其具有以下结构通式：其中，X4可以选自氢、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、甲基、氨基、乙烯基、2‑溴代乙烯基、C1‑8(取代)直链或支链烷基、(取代)乙炔基；X5、X6和X7各自独立，可以选自氢、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、氨基、C1‑C4烷氧基或C1‑C4烷氨基。Z为氮、CH或者CX4，X4定义如前所述。...

【技术特征摘要】
1.一种式(I)或式(II)所示的化合物或其异构体或可药用盐，如式(I)和式(II)所示，本发明的氨基磷酸/膦酸酯前药结构中含有一个D-氨基酸酯：式(I)中的磷酸/膦酸酯官能团含有一个由适当取代的苄醇参与形成的磷酯键和一个由非天然的D-氨基酸酯参与形成的磷酰胺键；式(II)中的磷酸/膦酸酯官能团含有一个由适当取代的苯酚参与形成的磷酯键和一个由适当取代的D-氨基酸酯参与形成的磷酰胺键。其中，R1与R2各自独立，可以分别选自于氢、(取代)苯环、(取代)芳香基、(取代)苄基、C1-C12的(取代)直链或支链烷基、C3-C8的(取代)饱和或不饱和环烷基、C2-C8的(取代)直链或支链烯基、C2-C8的(取代)直链或支链炔基。R3可以是氢、卤素、羧基、硝基、酯基、酰氨基、C1-C8的(取代)直链或支链烷基、C1-C8的(取代)直链或支链烷氧基、C1-C8的胺基、C2-C8的(取代)直链或支链烯基、C2-C8的(取代)直链或支链炔基、(取代)C1-C12碳羧酸酰氧基、(取代)C1-C12碳羧酸酰氧亚甲基。Nucleoside是指各种核苷类似物，包括常见的呋喃环核苷、碳环核苷以及非环核苷，其具有以下结构通式：其中，X1可以不存在、或者是CH2或CHCH3。X2选自O、CH2、C＝CH2、CHCH3或环丙烷基X3可以不存在、或者是亚甲基CH2。T1、T2相互独立，可以是H和CH2R4，而R4为H、OH或F；T1、T2也可以互相键合在一起构成如下官能团：其中，R5、R6、R7、R8相互独立，可以是氢、羟基、卤素、氰基、叠氮、氨基或C1-C4的烷基、C1-C4的烯基、C1-C4的炔基或者C1-C4的烷氧基。Base是嘌呤或者嘧啶类碱基，或者其化学和代谢衍生物，其具有以下结构通式：其中，X4可以选自氢、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、甲基、氨基、乙烯基、2-溴代乙烯基、C1-8(取代)直链或支链烷基、(取代)乙炔基；X5、X6和X7各自独立，可以选自氢、卤素(F、Cl、Br、I...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘沛，
申请(专利权)人：刘沛，
类型：发明
国别省市：河南;41