[2-((8,9)-二氧代-2,6-二氮杂双环[5.2.0]-壬-1（7）-烯-2-基]乙基膦酸的制备方法技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式Ⅰ化合物［２－（（８，９）－二氧代－２，６－二氮杂双环［５．２．０］－壬－１（７）－烯－２－基）乙基］膦酸的制备方法，该化合物是在与兴奋性氨基酸过多释放有关的情况下用作抗惊厥剂和神经保护剂的ＮＭＤＡ拮抗剂。在本发明专利技术方法中，将３－氨基丙基氨基甲酸１，１－二甲基乙酯与乙烯基膦酸二烷基酯反应，得到Ｎ－［３－（叔丁氧羰基氨基）丙基］－２－氨基乙基膦酸二烷基酯（ｄ），产率８０％。将（ｄ）与３，４－二烷氧基环丁－３－烯－１，２－二酮反应，得到［３－［［２－（二烷氧基磷酰基）乙基］－（２－烷氧基－３，４－二氧代－１，２－环丁烯－１－基）氨基］丙基－氨基甲酸１，１－二甲基乙酯（ｅ），产率９６％。在三氟乙酸中将（ｅ）脱保护并环化，得到［２－（（８，９）－二氧代－２，６－二氮杂双环［５．２．０］－壬－１（７）－烯－２－基）乙基］膦酸二烷基酯（ｃ），产率５８％。用溴三甲基硅烷处理该膦酸二乙酯（ｃ），得到化合物（Ⅰ）。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,9)－二氧代－2,6－二氮杂双环－壬－1(7)－烯－2－基]乙基膦酸的制 ...的制作方法
本专利技术涉及式I化合物-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸的制备方法，该化合物是在与兴奋性氨基酸过多释放有关的情况下用作抗惊厥剂和神经保护剂的NMDA拮抗剂。 在US 5,168,103中公开了式I化合物及其制备方法。在所公开的方法中，将3-氨基丙基氨基甲酸苯基甲酯与2-氧代乙基膦酸二烷基酯和氰基硼氢化钠反应，得到中间体氨基]丙基]氨基甲酸苯基甲酯(a)，产率36％。将(a)与3，4-烷氧基(或3，4-二芳基烷氧基)环丁-3-烯-1，2-二酮如3，4-二乙氧基环丁-3-烯-1，2-二酮反应，得到-(2-烷氧基-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基)氨基]丙基-氨基甲酸苯基甲酯(b)，产率89％。除去苄氧羰基保护基，并通过用10％披钯碳和1，4-环己二烯处理使(b)环化，得到-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯(c)，产率62％。用溴三甲基硅烷处理双环二酯(c)，得到-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸(I)，产率78％。该一系列反应的总产率为15.5％。在本专利技术方法中，如同下面反应方案1步骤II中所说明的，用3-氨基丙基氨基甲酸二烷基酯(IV)与乙烯基膦酸二烷基酯(V)进行反应，得到N--2-氨基乙基膦酸二烷基酯(VI)。如下文所述，本专利技术方法所提供的优于US 5,168,103方法的进一步改进是制备I的总产率增加至38.8％。本专利技术一方面提供了制备-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸的方法，该方法包括下列步骤a) 将3，4-二-C1-C4烷氧基环丁-3-烯-1，2-二酮与N--2-氨基乙基膦酸的二-C1-C6烷基酯反应，得到-(2-C1-C6烷氧基-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基)氨基]丙基-氨基甲酸叔丁酯；b) 除去步骤(a)产物的3-氨基保护基；c) 将步骤(b)的产物环化，形成双环中间体-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二-C1-C6烷基酯；以及d) 将步骤(c)的二-C1-C6-烷基酯转化为膦酸产物。步骤(a)优选在无水甲醇或乙醇中、在室温(25-30℃)下进行。步骤(a)、(b)和(c)优选就地进行。步骤(b)优选在二氯甲烷中、于-5℃-25℃进行。步骤(d)优选在二氯甲烷或乙腈中、于约20℃温度下进行。在步骤(a)中优选的3，4-二-C1-C4-烷氧基环丁-3-烯-1，2-二酮是3，4-二乙氧基环丁-3-烯-1，2-二酮。本专利技术的另一方面是，通过包括乙烯基膦酸二-C1-C6烷基酯与3-氨基丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯反应的方法制备步骤(a)的N--2-氨基乙基膦酸的二-C1-C6烷基酯。优选的乙烯基膦酸二-C1-C6烷基酯是乙烯基膦酸二甲酯或乙烯基膦酸二乙酯，最优选的是乙烯基膦酸二甲酯。另一方面，本专利技术提供了下列化合物N--2-氨基乙基膦酸的二-C1-C6烷基酯；N--2-氨基乙基膦酸的二甲酯或N--2-氨基甲基膦酸的二乙酯；-(2-C1-C4烷氧基-3，4-二氧代环丁-1-烯基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯；和-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁-1-烯基)氨基]丙基-氨基甲酸叔丁酯或-(2-甲氧基-3，4-二氧代环丁-1-烯基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯。在下面反应方案1中举例说明本专利技术方法，其中“烷基”用乙基代表，“烷氧基”用乙氧基代表，并且如下做进一步描述在步骤1中，1，3-二氨基丙烷(II)与二叔丁基碳酸酯(III)反应，得到3-氨基丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(IV)。在步骤2中，氨基甲酸酯(IV)与乙烯基膦酸二-C1-C6烷基酯(V)反应，得到N--2-氨基乙基膦酸的二-C1-C6烷基酯(VI)。在说明性实例中，V是乙烯基膦酸二乙酯，该步骤产率为80％。然而，乙烯基膦酸二甲酯提供了可比的产率，并且是商业上优选的，因为它更易于大量获得。在步骤3中，氨基膦酸二-C1-C6烷基酯(VI)与3，4-二-C1-C4烷氧基环丁-3-烯-1，2-二酮(VII)反应，得到-(2-C1-C4烷氧基-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基)氨基]丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(VIII)。在说明性实例中，在两种情况下，烷基均是乙基，该步骤的产率是96％。该步骤优选在无水甲醇或乙醇中、于室温下进行。在步骤4中，在三氟乙酸中使(VIII)脱保护，然后用三乙胺作为环化剂环化，得到-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二-C1-C6烷基酯(IX)。在说明性实例中，产物IX的产率是58％。脱保护优选在二氯甲烷中、在-5℃～25℃下进行。环化反应优选在二氯甲烷或乙腈中、特别优选在二氯甲烷中，于约20℃进行。在步骤5中，用溴三甲基硅烷处理膦酸二乙酯(IX)，得到化合物I，产率87％。按照本专利技术方法制备-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸(I)的总产率为38.8％，这比US 5,168,103公开的15.5％的产率有显著的改进。步骤2、3和4优选就地进行。在上述一系列反应中，术语“烷基”是指直链或支链C1-C6烷基，术语“烷氧基”是指C1-C6烷氧基，不包括其中烷基是甲基、乙基或丁基的方形酸酯化合物VII。产率是指其中“烷基”是乙基并且“烷氧基”是乙氧基的具体情况。本专利技术方法的优点有几个方面。首先，1，3-丙二胺以极好的产率被二碳酸二叔丁酯一保护。比起用苄基氯甲酸酯制备苄氧基氨基甲酸酯保护基来说，该反应的危险性低。第二，该一保护的1，3-丙二胺可以以极好的产率与乙烯基膦酸二乙酯反应，而无需使用附加的试剂例如氰基硼氢化钠和酸，这些试剂并非都是没有危险的，当如前述公开使用2-氧代乙基膦酸二乙酯时这些试剂是需要的。第三，叔丁氧羰基易于用酸除去，而除去苄氧羰基则需要使用钯催化剂和氢源。下面的反应方案I总结了本专利技术的方法。在该反应方案中，“烷基”以乙基代表，“烷氧基”用乙氧基代表。反应方案I 下面的具体实施例用于说明本专利技术的方法，而不构成对本专利技术方法任何方面的限制。本领域专业人员知晓可等同用于实施本专利技术方法的其它方法或改变的方法。实施例13-(叔丁氧羰基氨基)丙胺在-3℃至+2℃和搅拌下，用约8小时，于1，3-二氨基丙烷(500克，6.75摩尔，Aldrich D2，360-2)在四氢呋喃(1.6升)中的溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(300克，1.375摩尔，Aldrich 19，913-3)在四氢呋喃(800毫升)中的溶液。在0℃搅拌所得白色悬浮液，并使其缓缓温热至室温过夜。真空浓缩反应混合物，将残余物溶解在乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液的混合物中。水层用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥并过滤，得到油状物(约245克，定量产生)。将所得油悬浮在水(200毫升)中，并冷却至0℃--5℃。加入溴甲酚绿(3毫升，0.04％水溶液；Aldrich 31，870-1)得到蓝色溶液。在剧烈搅拌下，滴加1N盐酸(1.4升)，得到淡蓝色至绿/黄色溶液(pH约5-6，pH试纸)。该悬浮液用二氯甲烷(2×300毫升)萃取，水层用2.5N氢氧化钠碱化至pH约12。碱性水层用二氯甲烷(5×300毫升)萃取，有机层用饱和氯化钠溶液(2×100毫升)洗涤，用无水碳酸钾粉末干燥，经硅藻土过滤并浓缩本文档来自技高网...

【技术保护点】
［２－（（８，９）－二氧代－２，６－二氮杂双环［５．２．０］－壬－１（７）－烯－２－基）乙基］膦酸的制备方法，该方法包括下列步骤： ａ）将３，４－二－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基环丁－３－烯－１，２－二酮与Ｎ－［３－（叔丁氧羰基氨基）丙基］－２－氨基乙基膦酸的二－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基酯反应，得到［３－［［２－（二－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基磷酰基）乙基］－（２－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基－３，４－二氧代－１－环丁烯－１－基）氨基］丙基－氨基甲酸叔丁酯； ｂ）除去步骤（ａ）产物的３－氨基保护基； ｃ）将步骤（ｂ）的产物环化，形成双环中间体［２－（（８，９）－二氧代－２，６－二氮杂双环［５．２．０］－壬－１（７）－烯－２－基）乙基］膦酸二－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基酯；以及 ｄ）将步骤（ｃ）的二－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基酯转化为膦酸产物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：AA阿瑟林，WA金尼，J施米德，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]