一种头孢替坦二钠及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种头孢替坦二钠及其中间体的制备方法，将市售原料4-(1-氨基-3-叔丁氧基-1,3-二氧代-2-烯基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-羧酸(2)和7-MAC(3)进行缩合反应制得化合物4，再经过脱保护、成盐制得头孢替坦二钠(1)。本发明专利技术还提供了化合物2的制备方法。该路线避免了常规路线污染环境的氯化试剂的使用，具有工艺路线简单，降低工艺成本，产品总收率提高，环境友好的特点，适合于工业化生产。

Method for preparing cephalosporin two sodium and intermediate thereof

The invention discloses a preparation method of cefotetan sodium and its intermediate tank two, a commercially available raw material 4- (1- amino -3- tert butoxybis -1,3- two oxo -2- alkenyl) -1,3- two thietane -2- carboxylic acid (2) and 7-MAC (3) was prepared by the condensation reaction of compound 4, after removal protection and salt prepared cefotetan sodium (1) two. The invention also provides a preparation method of compound 2. The method avoids the use of the chlorination reagent in the pollution of the environment by the conventional route, and has the advantages of simple process route, low process cost, improved product yield and environmental friendliness, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成
，特别涉及一种头孢替坦二钠及其中间体的制备方法。
技术介绍
头孢替坦二钠是一种抗生素，具有如式1所示的结构，最先由日本藤泽公司于1979年研制，上世纪80年代末首先在日本上市。1985年12月27日在美国上市。头孢替坦是迄今为止第二代头孢菌素(头霉素)中半衰期最长的药物。头孢替坦与青霉素结合蛋白具有很强的亲和力和结合性，它阻断细菌细胞壁粘肽的合成，从而发挥其抗菌活性。由于其β-内酰胺环上的7位碳原子具有甲氧基，因此对各种细菌产生的β-内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)极为稳定，对产生β-内酰胺酶的细菌有强大抗菌作用，对革兰氏阴性菌和厌氧菌有良好抗菌作用；特别是对大肠杆菌，沙雷菌属，变形杆菌属，摩根菌属，普罗威登斯菌属，假单胞菌属，流感菌的抗菌作用比头孢美唑和头孢西丁强。因此，头孢替坦可用于治疗多种严重感染包括厌氧菌感染，特别是用于一种以上病原菌感染或厌氧菌感染。与目前应用的头孢菌素类药物(除头孢曲松外)相比，头孢替坦血浆和尿液清除半衰期最长。现有工艺路线合成如下：1)专利CN101050219A公开了以7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)为起始原料，与溴乙酰溴在低温条件下进行酰胺化反应得到7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(中间体Ⅲ)，再经过与4-羧酸-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠反应，反应生成物经异构化、水解、成盐反应最终形成目标产物，具体的合成路线如下：该方法合成步骤较繁琐，产品收率相对较低，不利于大规模工业化生产。2)国外报道了另外一条合成路线，即以甲氧基7-ACA为原料，与b反应得到d，之后用二苯甲酮保护羧基，再与1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑反应制得二苯甲酮保护的替坦酸，最后用苯甲醚脱保护即可得产品a—头孢替坦，该方法合成路线如下：该合成路线反应物b国内外没有市售的原料，首先需要制备酰氯化合物b后才能进一步参加反应，反应中需要用到具有腐蚀性的氯化试剂，不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术提供了一种头孢替坦二钠的制备方法，其工艺简单、产品收率较高，且避免使用重污染氯化试剂，环境友好，适合于工业化生产。本专利技术采用的技术方案是：本专利技术的一个目的是提供了一种头孢替坦二钠的合成方法，包括以下步骤：a、化合物2与化合物3在缩合剂及活化剂条件下反应，制得化合物4；b、化合物4经过脱保护、成盐制得化合物1；合成路线如下：优选的，步骤a所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、二氯化磷酸苯酯(PDCP)或二异丙基碳二亚胺(DIC)，更优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)或二氯化磷酸苯酯(PDCP)。优选的，步骤a所述活化剂为1-羟基苯并三唑(HOBT)或N，N-二异丙基乙胺。优选的，步骤a所用反应溶剂为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。优选的，步骤a所述的化合物2、化合物3、缩合剂及活化剂的摩尔比为1:1～2:1～1.2:1～1.2，更优选1:1.2:1.2:1.2。本专利技术的另一个目的是提供了制备化合物2的方法，包括以下步骤：4-羧基-5-巯基-3-羟基-异噻唑三钠(5)酸化后与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)在缚酸剂条件下进行反应，制备中间体6，其中缚酸剂选自N,N-二甲基氨基吡啶，反应溶剂选自二氯甲烷。中间体6再与1-溴代乙酸反应制备4-(1-氨基-3-叔丁氧基-1,3-二氧代-2-烯基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-羧酸(2)。本专利技术所使用的原料4-(1-氨基-3-叔丁氧基-1,3-二氧代-2-烯基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-羧酸(2)可以通过商业途径直接从市场上购买(供应商：国威化学有限公司、江苏宇田医药有限公司)，也可以通过本专利技术提供的制备方法制得。本专利技术的有益效果如下：(1)本专利技术使用现有市售原料4-(1-氨基-3-叔丁氧基-1,3-二氧代-2-烯基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-羧酸和7-MAC进行缩合反应一步法制得化合物4，其工艺简单，收率高(90％以上)；与现有技术路线2)相比，避免了具有污染性的二氯亚砜等氯化试剂的使用，有益环境和工业化生产。(2)与现有路线相比，工艺路线简单，提高了总收率。(3)本专利技术提供化合物2制备是新的合成方法，没有文献报道，工艺简单、成本低、适合工业化生成。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术的
技术实现思路
作进一步详细的说明，但并不因此而限定本专利技术的内容。实施例14-(1-氨基-3-叔丁氧基-1,3-二氧代-2-烯基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-羧酸(2)的制备室温条件下，4-羧基-5-巯基-3-羟基-异噻唑三钠(5)(24.31g，0.10mol)加入到300ml二氯甲烷中，搅拌溶解，加入6mol/L(约65ml)盐酸搅拌，使pH至2-3，加入297mgDMAP继续搅拌20分钟，随后再加入50ml叔丁醇、6ml吡啶、Boc2O(21.83g，0.10mol)，在干燥环境室温条件下搅拌反应18h，HPLC监控反应完全，旋蒸除去溶剂，得到油状物用乙酸乙酯进行萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩后，用乙醇重结晶得到中间体6(24.11g)，摩尔收率87％，HPLC纯度99.2％。取化合物6(23.89g，0.086mol)，加入250ml丙酮，搅拌至溶解，冷至5～10℃，分批加入1-溴代乙酸，控制反应温度不大于10℃。加毕，分批加入碳酸氢钠39g，使溶液pH为8。加毕，在室温下继续搅拌6h，HPLC监控反应完全，过滤，滤液缓慢滴加到冰的5％盐酸溶液中，搅拌20分钟，过滤，滤饼用少量冰水洗涤至pH为6左右，减压干燥得到化合物2(18.79g)，摩尔收率75％，HPLC纯度91％。实施例2化合物4的制备于反应瓶中依次加入化合物2(14.56g，0.05mol)、化合物3(31.48g，0.06mol)和二氯甲烷1000ml，搅拌使其溶解；加入1-羟基苯并三唑(HOBT)(8.11g，0.06mol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(9.31g，0.06mol)，混合物于室温搅拌反应时间18h，HPLC监控反应完全，然后旋转蒸发除去二氯甲烷，所得油状物加入1500ml乙酸乙酯和1200ml饱和碳酸氢钠溶液，分层，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后，用乙醚重结晶得白色固体化合物4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢替坦二钠的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：a、化合物2与化合物3在缩合剂及活化剂条件下反应，制得化合物4；b、化合物4经过脱保护、成盐制得化合物1；合成路线如下：。

【技术特征摘要】
1.一种头孢替坦二钠的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
a、化合物2与化合物3在缩合剂及活化剂条件下反应，制得化合物4；
b、化合物4经过脱保护、成盐制得化合物1；
合成路线如下：
。
2.根据权利要求1所述的头孢替坦二钠的制备方法，其特征在于：步骤a所述缩合剂为
1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、二氯化磷酸苯酯(PDCP)或二异丙基碳二亚胺
(DIC)。
3.根据权利要求1所述的头孢替坦二钠的制备方法，其特征在于：步骤a所述活化剂为
1-羟基苯并三唑(HOBT)或N，N-二异丙基乙胺。
4.根据权利要求1所述的头孢替坦二钠的制备方法，其特征在于：步骤a所用的反应溶
剂为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求2所述的头孢替坦二钠...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙松，徐勤艳，常志成，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37