新的氨基丙基次膦酸制造技术

对一种或多种ＧＡＢＡ＃－［Ｂ］受体具有亲和性的式（Ｉ）的新化合物，其中不包括ｉ）（３－氨基－２－羟基丙基）次膦酸的外消旋体；及ｉｉ）（２Ｒ／Ｓ，３Ｒ）－（３－氨基－２－羟基丁基）次膦酸，其药用盐、溶剂化物和立体异构体，及其制备方法，含有所述治疗活性化合物的药物组合物，以及所述活性化合物在治疗中的用途。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及对一种或多种GABAB受体具有亲和性的新的化合物，并涉及其药用盐、溶剂化物和立体异构体。本专利技术还涉及它们的制备方法、含有所述治疗活性化合物的药物组合物并涉及所述活性化合物在治疗中的用途。
技术介绍
反流胃食管反流疾病(GORD)是最常见的上部胃肠道疾病。现行的治疗旨在降低胃酸分泌，或者通过提高食管的清除率、食管下部括约肌紧张性和胃排空来降低食管与酸的接触。较早时认为反流的主要机理依赖于低张的食管下部括约肌。但是，最近的研究(例如Holloway&Dent(1990)，Gastroenterol.Clin.N.Amer.19，517-535)业已表明大多数反流发作发生于瞬间食管下部括约肌松弛期间，下文中称为TLOSR，即非吞咽引起的松弛。还已表明GORD患者中的胃酸分泌通常是正常的。所以，需要降低TLOSR发生率并由此预防反流的化合物。适于抑制食管下部括约肌松弛的含有局麻药的药物组合物公开于WO87/04077和US5,036,057。最近，已表明GABAB-受体激动剂抑制TLOSR，其公开于WO98/11885。GABAB受体激动剂GABA(4-氨基丁酸)是中枢和外周神经系统中的内源性神经递质。按照惯例将GABA受体分为GABAA和GABAB受体亚型。GABAB受体属于G蛋白偶联受体的总类。GABAB受体激动剂被描述用于治疗CNS紊乱，如脊柱强直、心血管疾病、哮喘、肠动力性疾病如应激性肠综合征(IBS)中的肌肉松弛并用作促运动剂(prokinetic)和止咳剂。还已公开了GABAB受体激动剂用于治疗呕吐(WO96/11680)，且在最近如上所述用于抑制TLOSR(WO98/11885)。研究得最深入的GABAB受体激动剂是巴氯芬(4-氨基-3-(氯苯基)丁酸)，其公开于瑞典专利No.CH449,046中。几年来，巴氯芬已被用作镇痉剂。EP0356128描述了特定的化合物(3-氨基丙基)甲基次膦酸作为强GABAB受体激动剂在治疗中的用途。EP0181833公开了被取代的3-氨基丙基次膦酸，发现其对GABAB受体位点具有非常高的亲和性。类似于巴氯芬，例如，该化合物可以用作肌松药。EP0399949公开了(3-氨基丙基)甲基次膦酸的衍生物，其被描述为强的GABAB受体激动剂。据称这些化合物用作肌松药。EP0463969和FR2722192是有关4-氨基丁酸衍生物的两个申请，它们在丁基链上的3位碳上具有不同的杂环取代基。就有关对GABAB受体的亲和性及其肌肉松弛作用方面，J.Med.Chem.(1995)，38，3297-3312中讨论了几种次膦酸类似物的构效关系。在该文章中结论是，较巴氯芬而言，用3-氨基-2-羟基丙基甲基次膦酸的(S)-对映体获得了较强的肌肉松弛作用，且没有出现不需要的CNS作用。在文献中，亚磷原子上连接有氢原子的次膦酸也被称作亚膦酸。它们是该化合物的两种名称，且这两种名称都是可以使用的。但是，我们为本专利技术的化合物选择使用次膦酸这一名称。专利技术概述本专利技术提供了式I的新化合物及其药用盐、溶剂化物和立体异构体， 其中R1表示氢原子，羟基，低级烷基，低级烷氧基或卤素；R2表示羟基，巯基，卤素或氧代基团；R3表示氢原子或低级烷基(任选地被羟基、巯基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基或芳基取代)；R4表示氢原子，低级烷基(任选地被芳基取代)，或芳基；其中不包括 i)(3-氨基-2-羟基丙基)次膦酸的外消旋体，及ii)(2R/S，3R)-(3-氨基-2-羟基丁基)次膦酸。在优选的实施方案中，R1表示氢原子，低级烷基或卤素；R2表示卤素，羟基或氧代基团；R3表示氢原子；而R4表示氢原子；其中不包括(3-氨基-2-羟基丙基)次膦酸的外消旋体。更优选的化合物是(3-氨基-2-氟-丙基)次膦酸、(2R)-(3-氨基-2-氟-丙基)次膦酸、(2S)-(3-氨基-2-氟-丙基)次膦酸、(3-氨基-2-氟-1-甲基丙基)次膦酸、(3-氨基-2-氧代丙基)次膦酸、(2S)-(3-氨基-2-羟基丙基)次膦酸、(2R)-(3-氨基-2-羟基丙基)次膦酸和(3-氨基-1-氟-2-羟基丙基)次膦酸。在本专利技术的范围内，应理解当R2是氧代基团时，R2和该碳原子之间的键是双键。在本专利技术的范围内，应理解“低级”基团和化合物，例如，具有不超过7，特别是不超过4个碳原子。另外，一般性术语含义如下低级烷基是，例如，C1-C4烷基，如甲基、乙基、正丙基或正丁基，又如异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基，但也可以是C5-C7烷基基团如戊基、己基或庚基基团。低级烷氧基是，例如，C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基，又如异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，但也可以是C5-C7烷氧基基团，如戊氧基、己氧基或庚氧基基团。低级硫代烷氧基是，例如，C1-C4硫代烷氧基，如硫代甲氧基、硫代乙氧基、正硫代丙氧基或正硫代丁氧基，又如硫代异丙氧基、硫代异丁氧基、仲硫代丁氧基或叔硫代丁氧基，但也可以是C5-C7硫代烷氧基基团，如硫代戊氧基、硫代己氧基或硫代庚氧基基团。卤素原子序数不超过35的卤素，如氟或氯，及不太优选的溴。本专利技术式I的化合物具有两性特性并可以以内盐的形式存在。它们还可以形成酸加成盐和碱加成盐。这些盐特别是药用酸加成盐，以及与碱形成的药用盐。形成这些盐的适宜的酸包括，例如，无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，或者有机酸如磺酸和羧酸。碱加成盐为，例如，碱金属盐，如钠或钾盐，或者碱土金属盐，如钙或镁盐，以及铵盐，如与氨气或有机胺形成的盐。这些盐可以通过常规方法制备。当在该分子中存在一个或多个立体中心时，式I的化合物可以是立体异构体混合物的形式，即非对映异构体和/或外消旋体的混合物，或者是单一的立体异构体的形式，即单一的对映异构体和/或非对映异构体。该化合物也可以是溶剂化物的形式，例如，水合物。式I的所有化合物可以用于抑制TLOSR，并因此用于治疗胃食管反流疾病。所述的抑制TLOSR还意味着式I的所述化合物可以用于治疗婴儿反胃。婴儿反胃的有效处置将是改善由于摄入营养物的过度损失带来的生长能力不足的重要手段。此外，这些新化合物可以用于治疗GORD-相关性或非-GORD相关性哮喘，嗳气，咳嗽，疼痛，可卡因成瘾，嗝逆，IBS，消化不良，呕吐和感受伤害。与现有技术中所述的(J.Med.Chem.(1995)3297-3312和TheGABA Receptors，第二版，S.J Enna和Norman Bowery编，Humana Press(1997)，特别是p.281-282)恰恰相反，尽管存在P-H键，本专利技术的化合物具有高得惊人的代谢能力。这些化合物还具有高得惊人的治疗指数。制备本专利技术的式I化合物可以通过下列方法之一制备。A)式II的化合物 其中R1和R4如上述式I所定义，X是氢原子或保护基如-CCH3(OCH2CH3)2，Z是保护基如叔丁氧羰基，而Y是氢原子或保护基如低级烷基，其中该式II的化合物可以按照方案1用进行了适当N-保护的氨基酸酯(其中R3定义如上，W是保护基如低级烷基，而Z如式II中所定义)与适当保护的次膦酸衍生物(其中R1如上述式I所定义，X和Y如式II所定义)，及碱如二异丙基氨化锂通本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物及其药用盐、溶剂化物和立体异构体， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↓［１］表示氢原子，羟基，低级烷基，低级烷氧基或卤素； Ｒ↓［２］表示羟基，巯基，卤素或氧代基团； Ｒ↓［３］表示氢原子或低级烷基（任选地被羟基、巯基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基或芳基取代）； Ｒ↓［４］表示氢原子，低级烷基（任选地被芳基取代）或芳基； 不包括： ｉ）（３－氨基－２－羟基丙基）次膦酸的外消旋体，及 ｉｉ）（２Ｒ／Ｓ，３Ｒ）－（３－氨基－２－羟基丁基）次膦酸。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：T埃勒布林，P古佐，A霍尔门，T奥尔松，M斯万松，S冯翁格，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]