一种医用放射性铼-氨基膦酸化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种标记率高、稳定性好的医用放射性铼－氨基膦酸化合物及制备方法。本发明专利技术的制备方法特点是：在反应器中加入适量反应配体、抗氧化剂、保护剂、放射性铼和还原剂，调节反应体系的ｐＨ值在一定范围，在适宜的温度条件下反应一段时间，即得到所需产物。铼氨基膦酸化合物可望用于骨肿瘤放射性诊治。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医用化合物领域，具体涉及一种医用放射性铼-氨基膦酸化合物及其制备方法。2、
技术介绍
肿瘤，特别是恶性肿瘤严重威胁着人类的健康与生命，1997年以来，城市居民的癌症死亡率已超过脑血管肿瘤而跃居首位。源于任何器官的恶性肿瘤都可通过血液循环或淋巴系统发生骨转移，约有50％的癌症患者伴有骨转移而形成骨肿瘤，尤其以乳腺癌、肺癌、前列腺癌的骨转移率最高，约达70％～85％。骨肿瘤患者都免不了要忍受骨骼系统受损伤而引起的极度疼痛，放射性体内辐射治疗是人们试图改变常规疗法局限性的研究方向。89Sr、153Sm的有机膦化合物已经显示了其可行性，然而89Sr发射的β粒子能量较强，在体内组织中的射程较长，易于引起骨髓抑制效应，同时不发射γ粒子，无法显像；153Sm的物理半衰期稍嫌短。3、
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种医用放射性铼-氨基膦酸化合物及其制备方法，该化合物标记率高、稳定性好、可望用于骨肿瘤的显像与治疗。本专利技术是这样实现的。本专利技术的一种医用放射性铼-氨基膦酸化合物，其化学结构通式(I)如下 其中a为186，188或其它铼同位素的质量数，R1为-PO3H2，R2为HOCH2-或PO3H2-，n＝0-3。本专利技术的医用放射性铼-氨基膦酸化合物的制备方法含有以下步骤在反应器中加入适量反应配体、抗氧化剂、保护剂、放射性铼和还原剂，调节反应体系的pH值在一定范围，在适宜的温度条件下反应一段时间。其中反应配体可为HEDTMP、DTPMP和TTHMP中的任一种。铼以铼酸盐(溶液中为ReO4-)的形式存在，铼为186Re或188Re或其它铼的放射性核素，制备中也可使用非放射性铼载体用以增加产物的标记率。保护剂为维生素C、葡萄糖酸盐、龙胆酸、抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸中的任一种。为了防止反应产物被氧化，反应应在惰性气体保护下进行，惰性气体可采用氦气、氖气、氩气、氮气中的任一种，考虑到成本因素，通常采用氮气。还原剂为二氯化锡，所用SnCl2溶液经过惰性气体饱和，惰性气体可采用氦气、氖气、氩气、氮气中的任一种，考虑到成本因素，通常采用氮气。SnCl2溶液的用量为0.6mg/ml～1.6mg/ml，惰性气体为氮气。用常用酸碱调节反应体系的pH值为2～3。适宜的反应温度控制在20～100℃。符号说明Re代表元素铼，有或无放射性的所有同位素。186Re和188Re分别代表相对原子量为186和188的铼的两种放射性同位素。89Sr代表相对原子量为89的锶的一种放射性同位素。153Sm代表相对原子量为153的钐的一种放射性同位素。HEDTMP代表2-N-羟乙基乙二胺三(亚甲基膦酸)或其盐。DTPMP代表二乙烯三胺五(亚甲基膦酸)或其盐。TTHMP代表三乙烯四胺六(亚甲基膦酸)或其盐。186，188Re-HEDTMP分别代表铼-186-2-N-羟乙基乙二胺三(亚甲基膦酸)或其盐和铼-188-2-N-羟乙基乙二胺三(亚甲基膦酸)或其盐。186，188Re-DTPMP分别代表铼-186-二乙烯三胺五(亚甲基膦酸)或其盐和铼-188-二乙烯三胺五(亚甲基膦酸)或其盐。186，188Re-TTHMP分别代表铼-186-三乙烯四胺六(亚甲基膦酸)或其盐和铼-188-三乙烯四胺六(亚甲基膦酸)或其盐。186，188Re可发射适于显像的γ粒子，其β粒子能量适中，186Re半衰期较153Sm长，188Re可由发生器提供，使用方便。与89Sr、153Sm不同，铼本身不具有趋骨性，但它与合适的有机膦酸配体形成的络合物可望浓集于骨病灶而发挥其优良的核性质。铼由于多价态和易氧化性，使其与有机配体的络合率一般较低，而且稳定性较差，为了得到标记率高、稳定性好的铼标记化合物，配体的选择和反应条件的优化非常重要。本专利技术通过新型配体的选择、反应条件(温度、pH值、配体量、还原剂量)的优化、适宜抗氧化保护剂的定量选择以及是否选用非放载体及其用量的确定，实现了医用放射性铼氨基膦酸化合物的制备。4、最佳实施方式。实施例1制备高标记率的186Re(或188Re)-HEDTMP的方法在一10ml安瓶中加入配体HEDTMP 20mg，还原剂SnCl20.6mg，抗坏血酸0.4mg，龙胆酸0.4mg，载体铼0.2mg(以KReO4形式)和1毫居里186Re或188Re(以ReO4-形式)。调反应体系pH2.0，将反应瓶充氮气后封口，于20℃水浴放置80分钟。制备的标记物用放射性纸色谱法分析标记率为95％。其展开体系为两个，即丙酮和生理盐水，在丙酮体系中，ReO4-的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.0-0.1；在生理盐水体系中，ReO4-的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.7-0.9。实施例2制备高标记率的186Re(或188Re)-HEDTMP的方法在一10ml安瓶中加入配体HEDTMP 20mg，还原剂SnCl21.6mg，抗坏血酸0.4mg，龙胆酸0.4mg，载体铼0.2mg(以KReO4形式)和1毫居里186Re或188Re(以ReO4-形式)。调反应体系pH2.5，将反应瓶充氮气后封口，于25℃水浴放置50分钟。制备的标记物用放射性纸色谱法分析标记率为96％。其展开体系为两个，即丙酮和生理盐水，在丙酮体系中，ReO4-的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.0-0.1；在生理盐水体系中，ReO4-的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.7-0.9。实施例3制备高标记率的186Re(或188Re)-HEDTMP的方法在一10ml安瓶中加入配体HEDTMP 20mg，还原剂SnCl21.2mg，抗坏血酸0.4mg，柠檬酸0.4mg，载体铼0.2mg(以KReO4形式)和100毫居里186Re或188Re(以ReO4-形式)。调反应体系pH3.0，将反应瓶充氮气后封口，于85℃水浴放置30分钟。制备的标记物用放射性纸色谱法分析标记率为97％。其展开体系为两个，即丙酮和生理盐水，在丙酮体系中，ReO4-的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.0-0.1；在生理盐水体系中，ReO4-的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.7-0.9。实施例4制备高标记率的186Re(或188Re)-HEDTMP的方法在一10ml安瓶中加入配体HEDTMP 50mg，还原剂SnCl21.6mg，葡萄糖酸钠1.0mg，龙胆酸1.0mg，载体铼0.1mg(以KReO4形式)和2.0居里186Re或188Re(以ReO4-形式)。调反应体系pH2.0，将反应瓶充氮气后封口，于100℃水浴放置20分钟。制备的标记物用放射性纸色谱法分析标记率为98％。其展开体系为两个，即丙酮和生理盐水，在丙酮体系中，ReO4-的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.0-0.1；在生理盐水体系中，ReO4-的Rf为0.7-0.9，胶体铼的Rf为0.0-0.1，标记物的Rf为0.7-0.9。实施例5制备高标记率的186Re(或188Re)-DTPMP的方法在一10ml安瓶中加入配体DT本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种医用放射性铼－氨基膦酸化合物，化学结构通式如（Ⅰ）所示： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中ａ为１８６，１８８或其它铼同位素的质量数，Ｒ↑［１］为－ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］，Ｒ↑［２］为ＨＯＣＨ↓［２］－或ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］－；ｎ＝０－３。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋树斌，罗顺忠，刘国平，蒲满飞，邴文增，何佳恒，杨玉青，
申请(专利权)人：中国工程物理研究院核物理与化学研究所，
类型：发明
国别省市：51[中国|四川]