一种半抗原化合物、合成方法及其用途技术

本发明专利技术是关于一种作为半抗原的具有四面体结构的膦酸酯化合物１－（６－羟基－β－萘基）－乙基膦酸单甲酯或单乙酯，系由６－甲氧基－β－萘乙酮经氧化、还原、卤代、Ａｒｂｕｚｏｖ重排生成膦酸酯，甲基化、甲醚水解和膦酸二酯部分水解而成。合成方法简便、产物纯度高，且可用于制备供动物免疫的免疫原。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及选择一种四面体结构的膦酸酯作为半抗原以及合成该化合物的方法和用途。八十年代化学和免疫学领域中的一项重大发现-催化抗体(抗体酶)(Tramontano A.，Janda K.D.，Lerner R.A.Catalytic Antibodies.Science，1986，2341566-1570；Pollack S.J.，Jacobs J.W.，Schultz P.G.SelectiveChemical Catalysis by an Antibody.Science，1986，2341570-1573)，把抗体的极其多样性与酶的巨大的催化能力等特性结合在一起，为传统的化学和免疫学研究开辟了一个崭新的方向，利用经过特殊设计并合成的有机分子作为半抗原，联接载体蛋白后免疫动物并经细胞杂交技术，从筛选和分离的单克隆抗体中，成功地获得具有催化功能的抗体。至今已有五十多个反应能用催化抗体来催化(Schultz P.G.，Lerner R.A.，Benkovic S.J.Catalytic Antibodies.Chem.Eng.News.1990，May 28，P20-40；Ikeda S.，Janda K.D.Catalytic Antibody(触媒抗体)の最近の进步と应用いついて。有机合成化学协会志，1993，51284-297)，对某些反应(如Diels-Alder反应)，自然界不存在能催化它们的酶，也能用抗体来催化(Hilvert D.et al.Antibody Catalysis of a Diels-Alder Reaction.J.Am.Chem.Soc.1989，1119261-9262；Braisted A.C.，Schultz P.G.An Anti-body-Catalyzed Bimolecular Diels-Alder Reaction.J.Am.Chem.Soc.1990，1127430-7431)。因此，设计具有特异性的半抗原和催化抗体，在化学，生物学，医学等领域无疑将显示巨大的应用潜力。本专利技术的目的是提供一种半抗原化合物。本专利技术的目的还提供这种半抗原化合物的合成方法。本专利技术的另一个目的是提供这种半抗原化合物的用途。本专利技术提供的半抗原化合物是具有四面体结构的膦酸酯，具有如下的分子式 本专利技术的半抗原从6-甲氧基-β-萘乙酮(2)为原料，经过氧化、还原、卤代、Arbuzov重排反应生成膦酸酯、再经甲基化，甲醚水解得膦酸酯以及膦酸酯部分水解得半抗原1-(6-羟基-β-萘基)-乙基膦酸单甲酯或单乙酯(1)。 A氧化B还原C卤代DArbuzov重排E甲基化F甲醚水解G膦酸酯部分水解本专利技术的七步合成半抗原化合物(1)的方法进一步描述如下将6-甲氧基-β-萘乙酮(2)在极性溶剂和氧化剂存在下，加热反应5-20小时生成6-甲氧基萘甲酸(3)。所述的化合物(2)与氧化剂的克分子比为1∶1-10，反应温度50-120℃，反应温度可随不同的溶剂而有所变化，推荐采用次氯酸钠为氧化剂，在碱性条件下完成氧化反应。反应结束后可用还原剂除去过量的氧化剂，经溶剂萃取分离和浓缩以纯化产物。在0℃至室温下，在溶剂中，化合物(3)与还原剂反应10-30小时，产生6-甲氧基-β-羟甲萘(4)，化合物(3)与还原剂的克分子比为1∶1-5。推荐采用氢化锂铝还原剂。反应后可用无机酸中和，有机极性溶剂萃取，浓缩纯化。化合物(4)也可用丙酮-石油醚结晶得针状晶体。化合物(4)可用三溴化磷，在极性溶剂中和0至-50℃时反应1-10分钟，产生6-甲氧基-β-溴甲基萘(5)。化合物(4)与三溴化磷的克分子比为1∶0.8-5。反应物可经过滤，溶剂洗涤和浓缩，获白色固体化合物。化合物(5)与分子式为P(OR)3的亚磷酸三甲酯或三乙酯在加热至50-90℃下反应0.5-2小时，发生Arbuzov重排生成1-(6-甲氧基-β-萘基)-甲基膦酸二甲酯或二乙酯(6)。化合物(5)与P(OR)3的克分子比为1∶1-10，其中R＝Me或Et，产物可用柱层析分离纯化。化合物(6)在极性溶剂和室温至-80℃时，先与丁基锂反应0.5-10小时，继之与碘甲烷反应0.5-2小时，生成1-(6-甲氧基-β-萘基)-乙基膦酸二甲酯或二乙酯(7)，产物可用溶剂萃取，柱层析分离纯化。化合物(7)在极性溶剂中与三溴化硼在-80℃至室温下反应0.5-2小时生成1-(6-羟基-β-萘基)-乙基膦酸二甲酯或二乙酯(8)，化合物(7)和三溴化硼的克分子比为1∶1-100。该反应可用饱和盐水萃灭反应。产物可用溶剂萃取，浓缩或用柱层析分离纯化。化合物(8)在极性溶剂中与过量无机碱同流10-20小时，生成1-(6-羟基-β-萘基)-乙基膦酸单甲酯或单乙酯(1)。推荐采用氢氧化钠作为无机碱。产物可用无机酸或元机酸水溶液中和，再通过酸化后的阳离子交换树脂柱或硅胶柱分离；极性溶剂洗脱纯化。本专利技术中所述的极性溶剂可以是甲醇，乙醇等低碳链醇、乙醚、醋酸、乙酸乙酯、氯或多氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、二氧六环和吡啶等。本专利技术的半抗原化合物(1)可作为原料，用于制备适于动物免疫用的抗原体系，如用丁二酸酐或戊二酸酐作为桥梁，一个羧基与化合物(1)的6-羟基联接成酯，另一个羧基与载体蛋白上的氨基联接，得到适于动物免疫的抗原体系。本专利技术的半抗原化合物，不仅合成方法简便，纯度较高，而且能应用于合成适于动物免疫的抗原体系。通过下述实施例将有助于理解本专利技术，但不能限制本专利技术的内容。实施例16-甲氧基萘甲酸的合成(化合物3)在18g NaClO的水溶液(25mmol，含Cl量为5％)中加入6.5mmolNaOH，1mL H2O，2.5mL二氧六环。搅拌下升温至55℃，加入5mmol原料6-甲氧基-β-萘乙酮(2)，再升温至80-90℃，搅拌反应12小时。冷却至室温后加入NaHSO4(1.8g，15mmo1)及10mL水，即有白色片状固体生成。以乙醚萃取四次，合并萃取液干燥浓缩回收原料。将水相用浓盐酸酸化至pH～5，有大量白色沉淀析出。然后以乙酸乙酯萃取四次，合并萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩得产物537mg，得率53％。用丙酮-石油醚重结晶得针状品体。化合物(3)的1H NMR数据8.68(s，1H)，8.11(m，J＝8.71Hz，3H)，7.51(d，J＝2.56Hz，1H)，7.36(dd，J＝9.0Hz，1H)，4.08(s，3H)，3.57(m，1H).实施例26-甲氧基-β-羟甲萘的合成(化合物4)将6g化合物(3)溶于100mL THF中，在0℃下，缓缓加入含有3g氢化锂铝的THF溶液，然后室温下搅拌24小时，冷却下加入10％盐酸中和至pH～5，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化得产物4.62g，产率为83％。以丙酮石油醚重结晶得针状晶体。化合物(4)的1H NMR如下7.73(m，3H)，7.43(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.12(s，1H)，4.82(s，2H)，3.92(s，3H)，1.67(s，1H).实施例36-甲氧基-β-溴甲基萘(化合物5)和1-(6-甲氧基-β-萘基)-甲基膦酸二甲酯或二乙酯的合成(化合物6)化合物(4)(710mg，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种膦酸酯的半抗原化合物，其特征是具有如下分子式：＊＊＊ （１） Ｒ＝Ｍｅ ｏｒ Ｅｔ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吴毓林，赵河，胡允金，杨炳辉，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]