嘌呤的不饱和膦酸酯衍生物制造技术

下式化合物： ＊＊＊或＊＊＊ 式Ⅰ 式Ⅱ 其立体异构形式和其混合物、互变异构形式和药学上可接受的盐，其中 Ｘ↓［１］为Ｈ或ＮＨ↓［２］； Ｘ↓［２］为ＯＨ或ＮＨ↓［２］； Ｘ↓［３］为Ｈ或ＣＨ↓［３］；及 Ｘ↓［４］为ＮＨ↓［２］或ＯＨ； Ｚ不存在或为ＣＨ↓［２］，ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］，ＣＨ↓［２］Ｏ或ＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［２］； Ｗ为 ＊＊＊ 其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立地为Ｈ、Ｆ或ＣＨ↓［２］ＯＨ； Ｔ不存在或为Ｔ’或Ｔ″，其中 Ｔ’为ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］，ＣＨ＝ＣＨ，ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＣＨ↓［２］ＯＨ），或ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＣＨ↓［２］Ｆ），及 Ｔ″为ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＣＨ↓［２］ＯＨ），ＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［２］，ＣＨ↓［２］ＯＣＨ（ＣＨ↓［２］ＯＨ），ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＣＨ↓［２］ＯＨ）ＣＨ↓［２］，ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＣＨ↓［２］ＯＨ），或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＣＨ↓［２］Ｆ）； Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各自独立地为ＯＨ，ＯＲ↓［５］，ＯＲ↓［５］’或－Ｏ－ＣＨ（Ｒ↓［６］）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［５］，条件是当Ｒ↓［３］或Ｒ↓［４］之一为ＯＨ时，另一个不为－Ｏ－ＣＨ（Ｒ↓［６］）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［５］，其中Ｒ↓［５］和Ｒ↓［５］’各自独立地为Ｃ↓［１－１５］烷基或苄基，Ｒ↓［６］为Ｈ或Ｃ↓［１－１０］烷基， 条件是当Ｔ为ＣＨ＝ＣＨ或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］，Ｗ为Ｗ↓［ｃ］，及Ｚ为ＣＨ↓［２］时，Ｘ↓［１］为ＮＨ↓［２］和Ｘ↓［２］为ＯＨ不同时发生； 条件是当Ｗ为Ｗ↓［ｅ］时，Ｚ不存在或为ＣＨ↓［２］， 条件是当Ｔ不存在时，Ｗ不为Ｗ↓［ｃ］， 条件是当Ｚ为ＣＨ↓［２］且Ｗ为Ｗ↓［ａ］时，Ｔ不能为ＣＨ＝ＣＨ，及 条件是当Ｚ不存在及Ｗ＝Ｗ↓［ｃ］时，Ｔ不为ＣＨ＝ＣＨ。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可用作抗病毒药的某些嘌呤或嘧啶的不饱和膦酸酯衍生物，它们的制备方法和有用中间体，及其作为有效对抗DNA病毒(疱疹病毒1和2，巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒、E-B病毒)、逆转录病毒(人免疫缺陷病毒1和2和维斯那病毒)和与肿瘤形成有关的病毒的抗病毒药的用途。嘌呤或嘧啶碱基的某些衍生物已显示出抗病毒和抗肿瘤活性。例如见EP0,173,624；EP0,253,412；EP0,353,955；WO92/01698；EP0,481,214；和J.Org.Chem.572320-2327(1992)。本专利技术的化合物是衍生自嘌呤和嘧啶碱基的新化合物。更具体地讲，本专利技术涉及式I和式II的新化合物 其立体异构形式、互变异构形式和药学上可接受的盐，其中X1为H或NH2；X2为OH或NH2；X3为H或CH3；及X4为NH2或OH；Z不存在或为CH2、CH2CH2、CH2O或CH2OCH2；W为W为 其中R1和R2各自独立地为H、F或CH2OH；T不存在或为T’或T″，其中T′为CH2CH2，CH＝CH，CH2CH(OH)，CH2CH(CH2OH)，或CH2CH(CH2F)，及T″为CH＝CH-CH(OH)，CH＝CH-CH(CH2OH)，CH2OCH2，CH2OCH(CH2OH)，CH2CH(CH2OH)CH2，CH2CH2CH(OH)，CH2CH2CH(CH2OH)，或CH2CH2CH(CH2F)；及R3和R4各自独立地为OH、OR5、OR5’或-O-CH(R6)-O-C(O)R5，条件是当R3或R4之一为OH时，另一个不为-O-CH(R6)-O-C(O)R5，其中R5和R5’各自独立地为C1-15烷基或苯基，R6为H或C1-10烷基，条件是当T为CH＝CH或CH2CH2，W为Wc，及Z为CH2时，X1为NH2和X2为OH不同时发生；条件是当W为We时，Z不存在或为CH2，条件是当T不存在时，W不为Wc，条件是当Z为CH2且W为Wa时，T不能为CH＝CH，及条件是当Z不存在及W＝Wc时，T不为CH＝CH。本专利技术还包括使用式I和式II化合物制备治疗病毒感染的药物组合物。本专利技术化合物为带有膦酸酯残基的嘌呤衍生物(式I)或嘧啶衍生物(式II)，本文称为核酸碱基(点线表示与分子的其余部分相连) 膦酸酯残基与嘌呤或嘧啶衍生物的连结是T、W和Z基团片段。这些残基与分子其余部分相连的一个实例是这样其中T为T″为CH＝CH-CH(CH2OH)，W为Wa，其中R1和R2均为H，Z为CH2O优选下列组合的本专利技术的较小分子 当W＝Wa或Wb且T＝T″时，Z不为CH2OCH2；当W＝Wc或Wd且T＝T’时，Z不为CH2OCH2；当W＝Wc或Wd且T＝T″时，Z为CH2。其它优选化合物为当T为T’，更优选T’为CH＝CH；当T为T″，更优选T″为CH2OCH2；当W为Wa、Wc或Wd；当R1和R2均为H；和/或Z为CH2、CH2CH2或CHO时的化合物。式I比式II更优选。优选的嘧啶型碱基为胞嘧啶、尿嘧啶、和胸腺嘧啶。优选的嘌呤碱基为2，6-二氨基嘌呤(DAP)、鸟嘌呤和腺嘌呤。本文所用的前提条件“当T为CH＝CH或CH2CH2，W为Wc且Z为CH2时，则X1为NH2和X2为OH不同时发生”意在从权利要求中排除碱基为鸟嘌呤的情况(X1＝NH2同时X2＝OH)。这一前提排除了其中碱基为鸟嘌呤的两个化合物当(1)T为CH＝CH，W为Wc，Z为CH2，和(2)T为CH2CH2，W为Wc，Z为CH2。术语C1-10烷基或C1-15烷基分别指具有1-10个碳原子或1-15个碳原子的烷基。烷基可为直链或支链，如叔丁基。对于C1-15烷基，优选C1-10烷基，更优选C1-6烷基，最优选C1-3烷基。对于C1-10烷基，优选C1-6烷基，最优选C1-3烷基。术语“药学上可接受的盐”指在已知制备适于最终应用的药物制剂中无毒并为有用衍生物的酸加成盐和金属及胺盐。药学上可接受的酸加成盐包括式I和式II碱基化合物的已知无毒的有机或无机酸加成盐。形成适宜盐的有机酸例如包括一元、二元和三元羧酸。这种酸例如为乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苯甲酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、和2-苯氧苯甲酸。形成适宜盐的其它有机酸为磺酸如甲磺酸和2-羟乙磺酸。既可形成一元酸盐也可形成二元酸盐，这种盐可以水合物形式或以基本无水形式存在。用标准技术制备酸盐，如将游离碱溶于含有适当酸的水溶液或水-醇溶液或其它适宜溶剂中，然后蒸发溶剂分离，或在有机溶剂中与游离碱反应，此时可直接分离盐或经溶液浓缩得到盐。本专利技术的酸加成盐一般为结晶物，其可溶于水和各种亲水物中，显示高熔点，稳定性提高。药学上可接受的金属和胺盐为那些在室温下稳定且其中阳离子对盐的生物活性无明显贡献的盐。适宜的金属盐包括钠盐、钾盐、钙盐、钡盐、锌盐和铝盐。优选钠盐和钾盐。适宜的胺盐从具有足以形成稳定盐的碱性之胺制备，优选包含那些因毒性低适于医用而常用于药物化学中的胺。这包括三烷胺如三乙胺，其它还有普鲁卡因、二苄胺、N苄基-β-苯乙胺、1，2-二苯基-2-羟基N-甲胺、和N，N’-二苄基乙二胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、和二环己基胺。式I和式II化合物的“立体异构形式”是这些化合物的仅在其原子空间取向上有区别的所有异构体的总称，包括镜像异构件(对映异构件)、几何异构体(顺/反)、和具有一个以上手性中心药物的不互为镜像的异构体(非对映异构体)。可用本领域中熟知的常规和标准步骤拆分或分离此混合物，例如，色谱分离、分级结晶、利用光学活性酸、酶拆分等。在嘌呤核的6-位可存在烯醇-酮互变异构形式，嘧啶存在胺-亚胺互变异构形式。虽然本文将“Wc”画成顺式，但应理解为指顺式和反式。本专利技术化合物或使用本领域中已知的类似化学反应制备，反应物为已知的或可用本领域中已知的标准方法和技术制备。简言之，制备式I和式II化合物的总方法可用下述反应式I表示。除非另有说明，下述反应式中所含变量具有前述定义的意义。“Pg”指适当的保护基团。适当的保护基可以在“Protective groups inOrganic Synthesis”，2nd ed.Theodora W.Greene，John Wiky and Sons，Inc.，New-York(1991)中找到，后者并入本文作为参考。一些实例为THP(四氢吡喃基)、TBDMS(叔丁基二甲基甲硅烷基)、TBDPS(叔丁基二苯基甲硅烷基)。Pg的下标用于区分保护基，使某些保护基被选择性裂解，而其它的保持完整。“B”或“BASE”指本文中定义的核酸碱基。“DEAD”指偶氮二羧酸二乙酯。“TMS Br”指溴化三甲基甲硅烷。“Ph”指苯基。“K2CO3”指碳酸钾。“DMF”指二甲基甲酰胺。M指药学上可接受的碱金属阳离子。“n”为1或2。反应式I-III表示如何制备反应式A的中间体(3)、(6)和(9)。反应式IV-VI表示从中间体(3)、(6)和(9)开始的合成。反应式A表示这些反应式的大部分是如何连在一起的。反应式B为反应式A一部分的替代合成，而反应式C是反应式A的补加。反应式D、E和F是关于R3和R4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：P·卡萨拉，J·F·纳沃，S·哈拉兹，
申请(专利权)人：默里尔多药物公司，
类型：发明
国别省市：