氟化花生四烯酸衍生物制造技术

氟化花四烯酸衍生物是５－脂（肪）氧合酶抑制剂，它具有抗生变态反应及抗炎剂的药物活性，并且它对于气喘，过敏，变态反应，风湿性关节炎，牛皮癣及心血管疾病的治疗也是很有效的。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及某些氟化花生四烯酸衍生物以及它们在医药上的用途。脂肪氧合酶是将花生四烯酸氧化成氢化过氧二十碳烷四烯酸(HPETEs)的酶，在多种哺乳动物的肺，乳突细胞，血小板及白细胞等组织中找到过该酶，HPETEs又可还原成相应的羟基二十碳烷四烯酸(HETEs)。脂肪氧合酶按花生四烯酸被氧化的位置进行分类。血小板通过12-脂肪氧合酶将花生四烯酸代谢为12-HETE，而多形核白细胞中含有5-及15-脂肪氧合酶，它们可将花生四烯酸分别氧化为5-HPETE和15-HPETE。5-HPETE为白细胞三烯A4的前体，其为白细胞三烯两个性质截然不同组中一个不稳定的前体。它们之中首当其冲的是多肽-脂质白细胞三烯LTC4和LTD4，它们是继LTA4与谷光甘肽反应，再与γ-谷氨酰基转移-肽酶反应形成半胱氨酸基-甘氨酸加合物之后形成的。这些化合物说明有生物学活性，被称为过敏反应的慢反应物质(SRS-A)。这些白细胞三烯是强有力的平滑肌收缩剂，它不仅对平滑肌特别有效，而且对其它组织也有效。它们也可以促进粘液的产生，调节血管渗透性的改变，并且对于人体的皮肤来说是强有效的致炎剂。对于人的气管，支气管及肺实质部位来说，白细胞三烯还是强效的致痉物。对正常的志愿者以气溶胶形式给药，结果发现白细胞三烯的效力要比组织胺本身强约3800倍。体外研究显示由于人体肺或乳突细胞的抗原激发，导致了较大剂量的白细胞三烯的生成与释放。基于此原因，通常认为对于气喘及过敏症状来说是主要的贡献因子。白细胞三烯第二组中最重要的化合物是白细胞B4，其为二羟脂肪酸。这个化合物对于中性白细胞来说是强效的趋化剂，此外它还可调节这些细胞的其他功能。白细胞三烯亦可影响其它类型的细胞，如淋巴细胞，并且被认为可以抑制T-淋巴细胞中白细胞抑制因子的植物血细胞凝集素诱导的加工。在体内白细胞三烯B4还是一个强效的痛觉过敏剂，并且可以通过中性白细胞依赖机制来调节血管的渗透性改变。牛皮癣是一种人体皮肤病，它侵袭总人口的2-6%，目前尚不能给予充分的治疗。在牛皮癣损害发展过程中，最早期的事件之一是白细胞对皮肤部位的恢复。在人体患有牛皮癣的皮肤上，发现游离花生四烯酸及脂肪氧合酶产物的水平处于非正常的高水平。在这些白细胞三烯中，白细胞三烯B4已在人体患有牛皮癣的皮肤上的水疱流质中被鉴定出，当白细胞三烯B4被注入人体皮肤时，它将引起中性白细胞在注射部位显著积蓄。进一步，在具有稳定性的牛皮癣的人体上，损害部内注射15-(S)-HETE(一种5-和12-脂肪氧合酶的抑制剂)，将引起牛皮癣部位相当大的改善。白细胞三烯通过它们调节白细胞和淋巴细胞的功能，成为重要的炎症疾病的介质。通常认为，许多在有过敏反应及风湿性关节炎病的人身上，观察到的症状与白细胞三烯的存在有关。申请者现在发现了一种新型的氟化花生四烯酸衍生物，该物质是强效的5-脂肪氧合酶抑制剂，脂肪氧合酶负责将花生四烯酸转到白细胞三烯上，这些新化合物是有用的抗过敏及抗炎剂，可用于治疗气喘，过敏，变态反应，风湿性关节炎，牛皮癣及心血管疾病。具式Ⅰ的氟化花生四烯酸衍生物 其中，R5和R6之一为氟基团，且另一个为氢或R5和R6分别为氢;R8和R9之一为氟且另一个为氢;X为基团C(O)OR′其中R′为氢，直链(C1-C6)烷基，或X为具有式-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)的基团，其中R″为长链脂肪酸残基，且其中的R″′为氢或长链脂肪酸残基，或X为-C(O)NH2或-C(O)NH(OH)基团，或X为1H-四唑-5-基;且R为具有下列结构式之中的一个的基团， 其中R3为氢或直链(C1-C4)烷基且R4为氢或直链(C1-C6)烷基，且其中的虚线表示可选择的双或叁键。以及X为C(O)OR′，且R′为氢和它们的药学上可接受盐类，是5-脂肪氧合酶抑制剂，该类抑制剂作为抗变态反应剂及抗炎剂时显示其有效的药理活性，并且在治疗如气喘，过敏，变态反应，风湿性关节炎，牛皮癣及心血管病等方面有效。本专利技术化合物可描述为8-氟，5，8-二氟，9-氟，及5，9-二氟，以及6.9-二氟花生四烯酸衍生物。本专利技术化合物的R基团可含有一个或多个双键，本专利技术化合物的R基团的任一双键必须是顺(cis)式构型的，但羟化R基团中13，14位双键必须为反式的例外;另外，在羟化R基团中被羟基结合的碳原子为手性的。在这些有羟化R基团的化合物中，申请者优选羟基所连碳原子为S构型的那些化合物。事实上在许多类型的药理活性化合物中，某些亚类是较可取的。在具式1的本专利技术的化合物中，其中X为CO2H基团及X为式-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)基团，其中R″为长链脂肪酸残基，且R″′为氢或长链脂肪酸残基为较可取的。具式1化合物，其中R基团是经羟化的，特别是羟化R基团具有2个双键也是较可取的。此外，R基团中R3为乙基，特别为具有2或3个双键，其相应为5，8，11，14-二十碳烷四烯酸及5，8，11，14，17-二十碳烷五烯酸，也是较可取的。本专利技术化合物中X为-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)基团的，那些为脂质中所含的天然存在的花生四烯酸的类似物，在哺乳动物中花生四烯酸是从脂质中释放出来的。基团R″及R″′可以是长链，脂肪酸残基。合适的长链脂肪酸残基是天然存在的、饱和的以及不饱和的脂肪酸，以及这些天然存在的脂肪酸的类似物。天然存在脂肪酸的碳链通常是不分支的，通常含有偶数个碳原子，且通常双键为顺式构型。此外，天然存在脂肪酸的双键从不共轭。然而，本专利技术的长链脂肪酸可以分支，可以含有奇数个碳原子，可以含有共轭双键，且可以为反式构型。合适的脂肪酸的实例有丁酸，己酸，辛酸，癸酸，月桂酸，十四烷酸，十六烷酸，十八烷酸，二十烷酸，二十四烷酸，油酸，棕榈-油酸，亚油酸，γ-亚麻酸，亚麻酸，花生四烯酸，5，8，11，14，17-二十烷五烯酸。8-氟及5，8-二氟花生四烯酸衍生物，即式1化合物其中X为COOH基团且R8为F，可通过氧化具式2的醛来制备，式2 其中R及R5定义同式1。例如，氧化反应可按下列步骤来完成向冷却的(0℃)醛的丙酮溶液中加入过量的Jones试剂，然后使反应混合物反应约10至30分钟。而后加入异丙醇以消耗过量的Jones试剂，并且用旋转蒸发器蒸除丙酮。残余物与水混合，用乙酸乙酯提取该水混合液。浓缩乙酸乙酯提取液后，经硅胶闪式层析，用乙酸乙酯∶苯(15∶85)混合液洗脱，分离得到所需的羧酸。通过处理具式3的溴或氯衍生物，制得具式2醛，式3 其中Hal为氯或溴，且R和R5定义同式1。此反应可按下列步骤完成用N-烯丙基-N，N′，N″-五甲基膦酰胺的四氢呋喃溶液处理一当量的正丁基锂，控制反应温度在-78℃左右约一小时，至阴离子形成完全，然后将具式3卤化物加到阴离子溶液中，并将温度升至约0℃，约2小时完成反应，所得具式3的缩合物，式3a 其中R及R5定义同式1，在醚溶液如四氢呋喃或乙醚中进行酸催化水解，以温和酸，如稀矿物酸，稀盐酸进行催化。在室温下水解约需1至2小时完成。除去溶剂进行分离，用层析进行纯化，如硅胶，以25∶75的乙酸乙酯和己烷混合液洗脱，得到纯化的产物。式3卤化物是从具式4的稀丙醇制备的，式4 其中R及R5定义同前，制备方法为任何合适的已知方法。申本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下列通式的氟化花生四烯酸衍生物及它们的药学上可接受盐，＊＊＊其中，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］之一是氟，另一个为氢，或者Ｒ↓［５］或Ｒ↓［６］均为氢；Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］之中的一个为氟基团，另一个是氢；Ｘ为Ｃ（Ｏ）ＯＲ′基团 ，其中Ｒ′为氢，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）直链烷基，或Ｘ为具有通式－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ↓［２］ＣＨ（ＯＲ″）ＣＨ↓［２］（ＯＲ′″）的基团，其中Ｒ″为长链脂肪酸残基，Ｒ′″为氢或长链脂肪酸残基，或Ｘ为－Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］或－Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｈ（ＯＨ）基团，或Ｘ为１Ｈ－四唑－５－基基团；并且Ｒ为下列通式之一的基团，＊＊＊＊＊＊＊＊＊其中，Ｒ↑［３］为氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）直链烷基，Ｒ↓［４］为氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）其中的虚线代表任意双键或 或三键。以及其中的Ｘ为Ｃ（Ｏ）ＯＲ′并Ｒ′为氢。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：吉恩伯纳德杜塞甫，吉恩弗朗西斯科纳维，代特莱夫雅考比，
申请(专利权)人：默里尔多药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]