【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成领域，一种制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己 烷-2，4-二酮及其类似物的方法，具体的说是涉及一种以卡龙二酸(3,3-二甲 基环丙烷-1，2-二羧酸)为起始物料制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己 烷-2，4-二酮(3，r＝h，卡龙酰亚胺)及其类似物的方法。
技术介绍
1、6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(3，r＝h，卡龙酰亚胺) 是合成口服丙型肝炎蛋白酶抑制剂boceprevir(tao li等，j.am.chem.soc. 2012,134,6467.)和新冠口服抗病毒新药paxlovid的主要成分nirmatrelvir (pf-07321332)的重要中间体。nirmatrelvir分子结构中关键结构单元卡龙酰 亚胺目前的制备方法都是从价格昂贵的卡龙酸酐为原料，在高温下160-200 度左右长时间与氨化试剂反应合成卡龙酰亚胺(w02007075790, w02009073380，in2010mu02833,cn 200680053332.x，cn202210097234.7。
2、具体地，制备卡龙酰亚胺文献已知报道使用卡龙二酸，在190～-200度 高温条件，在大量醋酐下，反式二酸异构化转成顺式二酸然后才能脱水成酸 酐制备卡龙酸酐需要耐腐蚀设备，时间长且能耗较大，大量废酸环境污染。
3、
技术实现思路
1、针对现有报道的文献合成路线和技术所存在的缺点与不足，本专利技术的目 的
2、本专利技术所要解决的技术问题是通过以下具体技术方案实现的。
3、本专利技术提供了一种卡龙酰亚胺类化合物的制备方法，其包括如下步骤， 在加热下，将卡龙二酸与胺化试剂直接进行酰胺化环合反应，得到卡龙酰亚 胺类化合物；
4、其中，所述的胺化试剂为铵盐，氨或伯胺类化合物；
5、当所述的胺化试剂为铵盐或氨时，得到(未取代的)卡龙酰亚胺；当所 述的胺化试剂为伯胺类化合物时，得到相应的n-取代的卡龙酰亚胺类化合 物。
6、在某一方案中，其包括如下步骤，在加热下，将如式1所示的二羧酸类 化合物(卡龙二酸)与如式2所示的胺化试剂进行如下所示的酰胺化环合反 应，得到如式i所示的卡龙酰亚胺类化合物；
7、
8、其中：x-为碳酸氢根阴离子、碳酸根阴离子、羧酸根阴离子或磷酸根阴 离子；
9、r是指氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、或未取代或 取代的芳基。
10、在某一方案中，所述的反应可以在无有机溶剂或有机溶剂中进行，所述 的有机溶剂可为醚类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烃类溶剂、亚砜类溶剂、酰胺 类溶剂、卤代芳烃类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种；所述的醚类溶剂可 为石油醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚和四氢呋喃中 的一种或多种；所述的烷烃类溶剂可为正己烷和/或正庚烷；卤代烃类溶剂可 为1，2-二氯乙烷；亚砜类溶剂可为二甲亚砜；所述的酰胺类溶剂可为n， n-二甲基甲酰(dmf)；所述的卤代芳烃类溶剂可为三氟甲苯、氯苯和二氯 苯中的一种或多种；芳烃类溶剂可为苯、甲苯、二甲苯(包括邻、对、间二 甲苯)和三甲苯(包括均三甲苯、1，2，4-三甲苯、1，2，3-三甲苯)中的一 种或多种。
11、在某一方案中，当所述的胺化试剂为氨时，可为氨气、氨水或有机溶剂 的溶液形式使用。
12、在某一方案中，当所述的胺化试剂为伯胺类化合物时，所述反应较佳地 在所述的有机溶剂中进行。
13、在某一方案中，所述反应的温度为80-165℃；优选100-160℃；例如120℃、 130℃、148℃、150℃或155℃。
14、在某一方案中，所述的反应可在压力下进行。
15、在某一方案中，所述反应的原料为所述的卡龙二酸与所述的胺化试剂， 或者所述的卡龙二酸与所述的胺化试剂及所述的有机溶剂。
16、在某一方案中，所述反应的原料为所述的如式1所示的二羧酸类化合物 (卡龙二酸)与所述的式2所示的胺化试剂，或者所述的如式1所示的二羧 酸类化合物(卡龙二酸)与所述的式2所示的胺化试剂及所述的有机溶剂。
17、在某一方案中，所述的卡龙二酸与所述的胺化试剂的投料的摩尔比1:1- 1:30，优选投料的摩尔比1:1-1:1.5、1:3±0.5、1:5±0.5、1:7±0.5、1:29-1:30。 较佳地，当所述的胺化试剂为氨气时，所述的卡龙二酸和所述的胺化试剂的 投料的摩尔比为1:29-1:30；或当所述的胺化试剂为氨水时，所述的卡龙二酸 和所述的胺化试剂的投料的摩尔比为1:6-1:7；或当所述的胺化试剂为铵盐时， 所述的卡龙二酸和所述的胺化试剂的投料的摩尔比为1:1.5-1:3；或当所述的 胺化试剂为伯胺类化合物时，所述的卡龙二酸和所述的胺化试剂的投料的摩 尔比为1:1-1:5。
18、在某一方案中，所述的式1所示的二羧酸类化合物(卡龙二酸)和式2 所示的胺化试剂的投料的摩尔比1:1-1:30，优选投料的摩尔比1:1-1:1.5；1:3 ±0.5；1:5±0.5；1:7±0.5；1:29-1:30。较佳地，当所述的式2所示的胺化试 剂为氨气时，所述的式1所示的二羧酸类化合物(卡龙二酸)和式2所示的 胺化试剂的投料的摩尔比为1：29-1：30；当所述的式2所示的胺化试剂为 氨水时，所述的式1所示的二羧酸类化合物(卡龙二酸)和式2所示的胺化试剂的投料的摩尔比为1：6-1：7；所述的式2所示的胺化试剂为铵盐时， 所述的式1所示的二羧酸类化合物(卡龙二酸)和式2所示的胺化试剂的投 料的摩尔比为1：1.5-1：3；当所述的式2所示的胺化试剂为伯胺时，所述 的式1所示的二羧酸类化合物(卡龙二酸)和式2所示的胺化试剂的投料的 摩尔比为1：1-1：5。
19、在某一方案中，所述的酰胺化环合反应的进程可以采用本领域中的常规 监测方法(例如tlc、gc-ms或nmr)进行监测，一般以原料消失或不再 反应，或者产物不再增加为反应终点；例如3-24小时；优选5-48小时。
20、在某一方案中，所述的制备方法还包括如下后处理步骤：所述反应结束 后，加水和有机溶剂萃取，有机相干燥、浓缩，得到所述的卡龙酰亚胺类化 合物的粗品。或所述的后处理结束后，所述的制备方法还可包括重结晶。所 述结晶的溶剂可为石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种卡龙酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，在加热下，将卡龙二酸与胺化试剂直接进行酰胺化环合反应，得到卡龙酰亚胺类化合物；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件的一个或多个：
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件的一个或多个：
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件的一个或多个：
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，在加热下，将如式1所示的二羧酸类化合物与如式2所示的胺化试剂进行如下所示的酰胺化环合反应，得到如式I所示的卡龙酰亚胺类化合物；
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件的一个或多个：
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件的一个或多个：
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件的一个或多个：
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件的一个或多个：
10.如权利要求1所述的制备方法，
...【技术特征摘要】
1.一种卡龙酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，在加热下，将卡龙二酸与胺化试剂直接进行酰胺化环合反应，得到卡龙酰亚胺类化合物；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件的一个或多个：
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件的一个或多个：
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其满足如下条件的一个或多个：
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，在加热下，将如式1所示的二羧酸类化合物与如式2所示的胺化试剂进行如下所示的酰胺化环合反应...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵刚，张亚竹，孙磊杰，孙家乐，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：
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