甲二膦酸化合物的制法制造技术

＊＊＊ （Ａ） 本发明专利技术涉及１－烷基硫代甲二膦酸化合物或１－芳基硫代甲二膦酸化合物的制法，其特征在于：在进行下式代表的缩合反应时，除去副产的硫醇盐不溶性盐（式（Ａ）中Ｒ′↓［１］代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的直链或支链烷基，Ｒ↓［２］代表烷基或芳基、Ｒ↑［１］代表药理学可容许的阳离子、氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的直链或支链烷基），与过去的方法相比，该方法收率明显提高，结果其精制方法更简单，在经济和工业上极为有用。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及金属螯合剂或消炎药、抗风湿药、骨代谢药等作为医药品用的甲二膦酸化合物的制法。
技术介绍
过去的1-烷基硫代或1-芳基硫代甲二膦酸的合成法，例如已在特公平4-29676号公报中记载。其中所揭示的方法是采用氢氧化钠等将甲二膦酸四烷基酯转化成相应的金属衍生物后，再与各种二硫化物反应合成所要的1-烷基硫代或1-芳基硫代甲二膦酸四烷基酯。这种合成法收率低，在反应粗生成物中除目的产物外，还混入大量未反应的二硫化物和甲二膦酸四烷基酯以及反应副产物硫醇，在工业上要除去这些物质，必须用硅胶柱色谱等费用极高的精制操作。考虑到目的产物甲二膦酸化合物在医药领域极为有用，在大量供应这种化合物方面很难有满意的制法，因此希望有更简单、成本低的制法。特公平4-29676号公报记载的合成法中，最大的问题是残留大量甲二膦酸四烷基酯原料。对该原料和目的物的分离精制十分费力。因此，如果能尽量减少反应混合物中残留的甲二膦酸四烷基酯，则成为1-烷基硫代或1-芳基硫代甲二膦酸化合物的出色制法。本专利技术人详细研究甲二膦酸四烷基酯与二硫化物缩合反应的结果，发现在缩合反应生成目的物1-烷基硫代甲二膦酸四烷基酯或1-芳基硫代甲二膦酸四烷基酯时，除去等摩尔副产的烷基硫醇盐或芳基硫醇盐，则能以极高的收率得到目的物。此外，发现在此缩合反应中添加氧化镁等金属氧化物，同样能以高收率得到目的产物1-烷基硫代甲二膦酸四烷基酯或1-芳基硫代甲二膦酸四烷基酯。即本专利技术的目的是提供作为医药品极为有用的1-烷基硫代甲二膦酸化合物或1-芳基硫代甲二膦酸化合物的新制法。专利技术的公开本专利技术涉及通式(1)所示的甲二膦酸化合物 的制法，其特征在于使下述的甲二膦酸四烷基酯 与下述的二烷基二硫化物或二芳基二硫化物R2S-SR2(式中R2代表C1-C20的烷基或C3-C20的芳基)反应，以除去烷基硫醇盐或芳基硫醇盐不溶性物或不溶性盐。实施专利技术的最佳方式本专利技术的1-烷基硫代甲二膦酸化合物或1-芳基硫代甲二膦酸化合物的制法，用下面的反应式(A)表示。本法中的反应温度和反应时间依所用溶剂、药品、原料的不同而异，下述条件只不过表示最佳条件。 (式中R1′代表C1-C6的直链或支链烷基，R2代表烷基或芳基，R1代表药理学上可容许的阳离子、H或C1-C6的直链或支链烷基)。如反应式A中所示，本专利技术是在(a)碱存在下或(b)在碱与金属氧化物存在下进行甲二膦酸四烷基酯与二硫化物的反应，除去副产的硫醇盐不溶性盐制得甲二膦酸化合物的方法。即本专利技术的一种方法是在碱存在下，甲二膦酸四烷基酯与二硫化物反应后，除去副产的硫醇盐不溶性物质或不溶性盐而制得1-烷基硫代或1-芳基硫代甲二膦酸四烷基酯。不除去硫醇盐时，1-烷基硫代或1-芳基硫代甲二膦酸四烷基酯的收率明显下降，结果必须大量回收原料甲二膦酸四烷基酯和二硫化物。除去反应混合物或反应体系中的硫醇盐不溶性物或不溶性盐是很重要的。硫醇盐的不溶性(溶解度)受硫醇盐副产时的溶剂和副产硫醇盐本身的性质以及硫醇盐与盐形成的阳离子的种类控制。硫醇盐的阳离子，碱金属类较好的例子有Na、K、Li等离子性强的元素，这些元素来自于用于缩合反应的碱或者后来或预先添加的碱。溶剂较好的是对这种硫醇盐为非极性或低极性非质子溶剂，这类溶剂有苯、甲苯、二甲苯、环己烷、己烷、戊烷等烃类溶剂，其中最好的是甲苯、二甲苯这类高沸点低极性溶剂。在这样的反应体系中副产的硫醇盐呈不溶性盐析出，采用过滤等方法基本上可完全除去反应体系(反应混合物)中副产的硫醇盐。然后进行通常的抽提或蒸馏等后处理则可高收率地制得目的物。另外，本专利技术所用的碱较好的是从碱金属或碱土金属的氢化物、氨化物、烷基或烷氧基金属化物中选出的至少一种，其中最好用钠、锂、钾的氢化物、氨化物、烷基或烷氧基金属化物。烷氧基化物例如有甲醇盐、乙醇盐、丙醇盐、丁醇盐，这时最好预先从反应体系中除去副产的醇。最好的醇盐是不产生叔丁醇钾这种酯交换反应的碱。更具体地讲，所用的碱例如有氢化钠、氨基化钠、氨基锂、甲基锂、丁基锂、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂等。相对于甲二膦酸四烷基酯，碱的用量最好是2-5当量，相对于甲二膦酸四烷基酯二硫化物的用量最好为1-5当量。反应温度最好由-20℃到所用溶剂的沸点，反应时间最好是1-5小时。本专利技术中用R1、R1′、R4表示的C1-C6的直链或支链烷基没有特殊的限制，例如可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、环戊基、甲基环戊基、环己基等。含有双键的基团也包括含有卤素、烷氧基、硝基、氨基、酯基、苯环等作为取代基的基团。本专利技术所用的二烷基二硫化物或二芳基二硫化物的烷基部分、芳基部分没有特殊的限制，虽然可适当地选择，但烷基可以是C1-C20的直链或支链或(杂)环状基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。这些烷基中含有双键的也包括含有卤素、烷氧基、硝基、氨基、酯基、苯环等作为取代基的那些烷基。芳基是C3-C20的芳基，也可以有1-3个N、O、S等杂原子、由C3、C4、C5组成的芳基表示含有1-3个杂原子，例如吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、噻唑、噁唑、异噁唑、咪唑、吡唑、嘧啶、吡嗪等。由C6-C20组成的芳基表示只由碳构成或碳与杂原子构成，例如苯基、萘基、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、吲杂、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑等。另外，这些芳基可以是无取代基、有取代基的。取代基有卤素、烷基、烷氧基、甲硅烷氧基、烷硫基、硝基、氨基等。碱与溶剂的最佳组合有叔丁醇钾、氢化钠、或正丁基锂与苯、甲苯、己烷或环己烷等的组合。本专利技术的另一种制法如反应式A(b)所示，在碱和金属氧化物存在下，甲二膦酸四烷基酯与二硫化物反应后，除去金属氧化物硫醇盐和/或硫醇盐不溶性物，得到1-烷基硫代或1-芳基硫代甲二膦酸四烷基酯。不除去硫醇盐不溶性盐时，目的物的收率明显下降。这里所用的金属氧化物较好的是氧化镁、氧化锌、氧化铜、也可以采用二种以上的金属氧化物。其中用氧化镁较好。相对于甲二膦酸四烷基酯，金属氧化物的用量为1-5当量。而上述反应式A(b)中所用的甲二膦酸四烷基酯、二烷基二硫化物或二芳基二硫化物、溶剂、碱和反应条件最好用上述反应式A(a)制法中所用的条件。有关碱、金属氧化物和溶剂的最佳组合，碱的例子有叔丁醇钾、氢化钠或正丁基锂，金属氧化物的例子有氧化镁、氧化锌或氧化铜，溶剂的例子有苯、甲苯、己烷或环己烷的组合。上述A(a)、A(b)的二种方法中，用A(a)的方法更好。可以用这样得到的1-烷基硫代甲二膦酸四烷基酯或1-芳基硫代甲二膦酸四烷基酯加水水解制得相应的二膦酸。这可采用一般公知的方法，例如用盐酸在室温-100℃处理二膦酸酯。此时，也可用二膦酸酯与上述反应得到的二硫化物的混合物加水水解后，经抽提或过滤，则容易分离二膦酸。另外，也用公知的方法将这样得到的二膦酸转化成其一种盐。此外，作为本专利技术的R1，所容许的阳离子代表金属阳离子、N(R3)4季铵(式中R3是H或C1-C7的直链或支链烷基)。特别好的金属阳离子，有碱金属类，例如有Li、Na、K等，和碱土金属类，例如有Mg、Ca等阳离子，但本专利技术也包括其它金属，例如Al、Zn、Fe等阳离子。所用的铵是氨、伯胺、仲胺、叔胺本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（１）所示的甲二膦酸化合物＊＊＊ （１）［式中，Ｒ↓［１］是药理学上可容许的阳离子、氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的直链或支链烷基，可以相同或不同，Ｒ↓［２］、Ｒ↓［４］的定义同前述］的制法，其特征在于使下式的甲二膦酸四烷基酯＊ ＊＊［式中Ｒ↓［１］′代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的直链或支链烷基，可以相同或不同，Ｒ↓［３］代表Ｈ、Ｎａ、Ｋ或Ｌｉ，Ｒ↓［４］代表Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的直链或支链烷基］与下式的二烷基二硫化物或二芳基二硫化物Ｒ↓［２］Ｓ－ＳＲ↓［２ ］［式中，Ｒ↓［２］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］的烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［２０］的芳基］反应，以除去烷基硫醇盐或芳基硫醇盐不溶性物或不溶性盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：川辺纪雄，内吕拓实，春田隆一，高西庆次郎，鹤田康一，
申请(专利权)人：东丽株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]