一种核苷酸膦酸酯一水合物及其制备方法和在医药上的应用技术

本本发明专利技术涉及一种化合物(I)的一水合物其制备方法、组合物和在制备用于治疗病毒感染性疾病的药物上的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种核苷酸膦酸酯一水合物及其制备方法和在医药上的应用
本专利技术涉及一种核苷酸膦酸酯一水合物及其制备方法和在医药上的应用，具体的说，本专利技术涉及一种化合物(I)的一水合物其制备方法、组合物和在制备用于治疗病毒感染性疾病的药物上的应用。
技术介绍
乙肝是世界性的疾病之一，它由乙肝病毒引起。世界上有三分之一的人口均在某种程度上感染了乙肝病毒，其中包括3亿5千万慢性携带者。在一些亚洲和非洲国家，乙肝已经变成流行性疾病，尤其是在中国。乙肝病毒能引起急性和慢性感染，急性感染通常伴随着肝脏发炎，呕吐，黄疸，极个别的还会引起死亡，而慢性感染有可能诱发肝硬化及肝癌。目前虽然可以通过疫苗预防乙肝病毒感染，但仍无有效的方法治疗慢性乙肝疾病。替诺福韦(tenofovir)，化学名称为[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基磷酸(PMPA)，是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂，具有抗HBV和HIV；但是由于其含有磷酸基团，具有较大极性，生物膜穿透能力差，在生物体内生物利用度差等缺点。为了克服这一缺点，可制成膦酸酯或者膦酰胺前药形式。2002年由吉利德公司研发上市的药物Viread(富马酸替诺福韦二吡呋酯)为PMPA的一种前药方式，制备成膦酸酯的前药形式大大提高了生物利用度。Viread在治疗HIV和HBV方面发挥了重要的作用。同时，该公司的另一个PMPA的前药tenofoviralafenamide(TAF)与恩曲他滨/cobicistat/elvitegravir组成的复方(商品名Genvoya)已经被FDA批准，用于治疗HIV感染。tenofoviralafenamide单独服用，用于治疗HBV感染目前正处于临床3期。本专利技术提供了一种新的PMPA前药的水合物，可用于治疗病毒感染性疾病，其中病毒感染性疾病包括HBV和HIV病毒引起的感染性疾病。
技术实现思路
本专利技术提供一种化合物(I)的一水合物：本专利技术优选方案，一种化合物(I)的一水合物，该化合物通过单晶衍射结构分析确定属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为α＝γ＝90°和β＝95.086(5)°，晶轴比a/b＝0.8391，b/c＝0.4076和c/a＝2.9237，Z＝2，本专利技术提供一种制备化合物(I)的一水合物的方法，该方法为将化合物(I)溶于乙腈和水的混合溶剂中，在适宜的温度下，溶剂挥发即可制备得到化合物(I)的一水合物。本专利技术优选方案，一种制备化合物(I)的一水合物的方法，该方法为将化合物(I)溶于乙腈和水的混合溶剂中，在适宜的温度下，溶剂挥发即可制备得到化合物(I)的一水合物，所述适宜的温度优选10～30℃。本专利技术优选方案，一种制备化合物(I)的一水合物的方法，该方法为将化合物(I)溶于乙腈和水的混合溶剂中，在适宜的温度下，溶剂挥发即可制备得到化合物(I)的一水合物，乙腈和水的体积比为10:1至2:1，优选10:1至1:1，更优选5:1至1:1，进一步优选4:1，适宜的温度优选10～30℃。本专利技术提供一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的上述任一项所述的化合物(I)的一水合物，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。本专利技术提供一种上述任一项所述的化合物(I)的一水合物或者其组合物在制备用于治疗病毒感染性疾病的药物上的应用，所述的病毒感染性疾病优选HBV和HIV引起的感染性疾病。除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。本专利技术所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本专利技术所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐与其他组成成分的混合物，其中其它组分包含生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。“赋形剂”指的是加入到药物组合物中以进一步依赖于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。附图说明图1为化合物(I)的一水合物单晶衍射谱图。具体实施方式以下通过具体实施例详细说明本专利技术的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本专利技术的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(BrukerAvanceIII400和BrukerAvance300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。MS的测定用(Agilent6120B(ESI)和Agilent6120B(APCI))。HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(ZorbaxSB-C18100×4.6mm)。薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。本专利技术的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。实施例1(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基-苯氧基-磷酰基]氨基]丙酸硫代异丙酯一水合物(化合物1，光学纯Rp-1)S-isopropyl(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]propanethioatehydrate第一步：(S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基丙酸硫代异丙酯(1B)(S)-S-isopropyl2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanethioate将N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸(1A)(5g,26.4mmol)溶解于四氢呋喃(40mL)中，加入N,N'-羰基二咪唑(CDI)(4.7g，29.1mmol)，室温搅拌2小时。加入硫代异丙醇(6.2g,79.3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物(I)的一水合物：

【技术特征摘要】
2015.11.25 CN 20151083688531.一种化合物(I)的一水合物：2.根据权利要求1所述的化合物(I)的一水合物，其特征在于，该化合物通过单晶衍射结构分析确定属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为α＝γ＝90°和β＝95.086(5)°，晶轴比a/b＝0.8391，b/c＝0.4076和c/a＝2.9237，Z＝2，3.制备权利要求1所述的化合物(I)的一水合物的方法，其特征在于将化合物(I)溶于乙腈和水的混合溶剂中，在适宜的温度下，溶剂挥发即可制备得到化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏用刚，邱关鹏，雷柏林，祝国智，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51