银杏内酯A衍生物及其在制药中的应用制造技术

本发明专利技术提供了银杏内酯Ａ衍生物，及其在制药中的应用，银杏内酯Ａ衍生物结构式为：如图，Ｒ↓［１］代表－Ｘ－Ａｒ、－Ｘ－Ｚ－Ａｒ、－Ｘ－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ａｒ、－ＳＯ↓［２］－Ａｒ、－Ｘ－Ｈｅｔ．、Ｘ↓［１］－ＣＯ－Ｘ↓［２］－ＮＲ４Ｒ↓［５］或－Ｘ－ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］，其中，Ｘ、Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］代表具有１至８个碳原子的亚烷基，Ｚ代表碳、氧、硫或氮；Ａｒ代表苯基、吡啶基、萘基、嘧啶基、喹啉基。这种衍生物通过适当的加工应用在制药中，能大大提高原化合物的生物利用度，增加要药物疗效，体现银杏内酯Ａ的药用价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化合物衍生物及其制备方法，及其在制药中的应用，尤其涉及银杏内酯A衍生物及其制备方法，及其在制药中的应用，属于医药

技术介绍
Benveniste等人于1972年从兔嗜碱性细胞中发现了一个可强烈引起血小板凝聚的因子。这一因子被命名为血小板激活因子(下文中简称为PAF)。Hanahan等人于1980年证明了这一因子为一在2位带有一乙酰基的烷基醚型磷酸甘油酯，即1-O-十六烷基或十八烷基-2-乙酰基-srl-甘油-3-磷酸胆碱。PAF的生理作用已被广泛考查过，已知PAF在多种生理反应中是一重要的因子，包括血小板凝聚，降血压，速发型免疫反应，平滑肌收缩，炎症反应，疼痛，水肿，及呼吸和循环系统的调节。因此，具有PAF拮抗活性的化合物在治疗多种PAF诱导的疾病方面非常有用，例如炎症疾病，过敏性疾病，过敏性休克，败血症休克，血管疾病如DIC，心肌病，哮喘，肺水肿，及成人呼吸系统疾病。银杏作为药用植物由来已久，公元1000年左右，我国民间就使用银杏叶治疗哮喘与支气管炎。随着药物提取工艺标准化和药理作用活性研究的深入，世界各国，特别是德国、法国等欧洲国家已将银杏提取物(GBE)广泛用于治疗呼吸系统、心脑血管系统等疾病。银杏内酯是存在于银杏叶及根茎中的一系列二萜类化合物，化学性质相当稳定。银杏内酯是血小板活化因子(platelet-activating factor，PAF)的强拮抗物，血小板活化因子是一个很强的生理调节器，在很多生理现象上扮演着重要角色，如过敏、发炎及哮喘等等。在这些情况下，已考查了具有抗PAF活性的化合物。在这些化合物中，作为银杏树根和叶子中萜类化合物的银杏内酯类化合物(A，B，C，M和J)表现出了上文所述的PAF拮抗活性。然而，这些化合物在下述方面具有某些不足，如对于中枢神经系统的作用，药效，口服有效性，水溶性，静脉给药用效性和有效期方面。因此，需要找出一种更好的具有PAF拮抗作用的银杏苦内酯类化合物，它不仅口服有效，也具有长效性，水溶性，及静脉给药有效。
技术实现思路
技术问题本专利技术提供了银杏内酯A衍生物及这种衍生物及其在制药中的应用，找出一种更好的具有PAF拮抗作用的银杏苦内酯类化合物，它不仅口服有效，也具长效性，水溶性，及静脉给药有效。技术方案相应地，本专利技术人对于不仅具有很好的PAF抑制活性，同时具有极佳生理活性的银杏苦内酯类衍生物进行了长期的考查和研究。基于这些发现，完成了本专利技术。银杏内酯A衍生物，结构式为 R1代表-X-Ar、-X-Z-Ar、-X-COOH、-CO-Ar、-SO2-Ar、-X-Het.、X1-CO-X2-NR4R5或-X-NR4R5，其中，X、X1、X2代表具有1至8个碳原子的亚烷基，亚烷基不被取代或被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代；Z代表碳、氧、硫或氮；Ar代表苯基、吡啶基、萘基、嘧啶基、喹啉基，苯基、吡啶基、萘基、嘧啶基、喹啉基不被取代或被1至5个取代基取代；取代基所选择的范围包括氢、卤素、羟基、羧酸基、具有1至10个碳原子的烷基、具有1至10个碳原子的链烯基、具有1至10个碳原子的炔基、具有1至10个碳原子的卤代烷基、具有1至10个碳原子的烷氧基、具有1至10个碳原子的链烯氧基、具有1至10个碳原子的炔氧基、具有1至10个碳原子的卤代烷氧基、苯基、苯氧基、芳烷基、芳烷氧基、-COR4、-CONR4R5、-COR4、-NHCOR4、-N(OH)H、-N(OH)COR4、-CH2OR4、-OCH2CO2R4、-CH2SR4、-CH2NR4R5、-SR4、-OSR4、-SO2NR4R5、-NR4R5、-NR4SO2R5；R4和R5相同或不同，它们均为氢、具有1至10个碳原子的烷基、具有3至10个碳原子的环烷基、-SCY3，其中，Y代表卤素、-CN、-NO2或-Z-X-W，其中，Z代表碳、氧、硫或氮；X代表具有1至8个碳原子的亚烷基，亚烷基不被取代或被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代；W代表碳，氧，硫或氮；Het.代表具有1-4个氮原子、氧原子或硫原子的环系饱和或不饱和杂环基。优选范围为R1代表-X-Ar，-X-Z-Ar，-X-COOH、-CO-Ar，-SO2-Ar，-X-Het.，X1-CO-X2-NR4R5或-X-NR4R5，其中，X代表亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基或八亚甲基、甲基亚甲基、亚丙基、甲基三亚甲基、二甲基亚乙基、二甲基四亚甲基、乙基亚乙基或二甲基三亚甲基；Z代表碳、氧、硫或氮；Het.代表吗啉基、哌啶基、哌嗪基、三唑基、咪唑基、吡咯烷基、噻唑烷基或呋喃基；Ar代表苯基、吡啶基、萘基、嘧啶基、喹啉基，苯基，吡啶基、萘基、嘧啶基、喹啉基不被取代或被1至5个取代基取代，取代基为氢、氯、氟、溴、碘、羟基、羧酸基、氟、氯、溴、或碘；羟基、羧酸基、具有1至10个碳原子的烷基甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、1-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、正庚基、4-甲基己基、1-乙基戊基、1，4-二甲基戊基、正辛基、6-甲基庚基、2-乙基己基；具有1至10个碳原子的链烯基乙烯基、烯丙基、3-戊烯基；1至10个碳原子的卤代烷基氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟甲基乙基或三甲基丙基；具有1至10个碳原子的烷氧基甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、正庚氧基、1-丙基丁氧基、正辛氧基、5-甲基己氧基、2-乙基己氧基或1，6-二甲基己氧基；具有1至10个碳原子的链烯氧基；具有1至10个碳原子的炔氧基；具有1至10个碳原子的卤代烷氧基；苯基；苯氧基；芳烷基苄基、1苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、芳烷氧基苄氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基或4-苯基丁氧基；取代苯基2-氯苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-碘苯基、3-氟苯基、2，3-二氯苯基、4-烃基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、-乙基苯基、4-丙基苯基、4-异丙基苯基、4-丁基苯基、4-叔丁基苯基、4-戊基苯基、2，4-二甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、2-丙氧基苯基、4-丁氧基苯基或2，4-二甲氧基苯基；取代的苯氧基3，4，5-三甲氧基苯氧基、2-氯苯氧基、2，3-二氯苯氧基、4-羟基苯氧基、2-甲氧基苯氧基、4-丁基苯氧基或2，4-二甲基苯基；取代的芳烷基氯苄基、溴苄基、氟苄基、碘苄基、二氯苄基、二溴苄基、二氟苄基、羟基苄基、甲基苄基、卤甲基苄基、甲氧基苄基或三甲氧基苄基；取代的芳烷氧基氯苄氧基、二甲基苄氧基、三氟甲基苄氧基或三甲氧基苄氧基、-COR4、-CONR4R5、-COR4、NHCOR4、N(OH)H、N(OH)COR4、-CH2OR4、-OCH2CO2R4、-CH2SR4、-CH2NR4R5、-SR4、-OSR4、-SO2NR4R5、-NR4R5、-NR4SO2R5，其中R4和R5可相同或不同，它们均为氢，具有1至10个碳原子的烷基或具有3至10个碳原子的环烷基；-SCX3，其中，X代表卤素、-CN、-NO2；或环结的取代基，-Z-X-W，其中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
银杏内酯Ａ衍生物，结构式为：＊＊＊Ｒ↓［１］代表－Ｘ－Ａｒ、－Ｘ－Ｚ－Ａｒ、－Ｘ－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ａｒ、－ＳＯ↓［２］－Ａｒ、－Ｘ－Ｈｅｔ．、Ｘ↓［１］－ＣＯ－Ｘ↓［２］－ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］或－Ｘ－ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５ ］，其中，Ｘ、Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］代表具有１至８个碳原子的亚烷基，亚烷基不被取代或被具有１至５个碳原子的直链或支链烷烃取代；Ｚ代表碳、氧、硫或氮；Ａｒ代表苯基、吡啶基、萘基、嘧啶基、喹啉基，苯基、吡啶基、萘基、嘧啶基、喹啉基不被取代或被１至５个取代基取代；取代基所选择的范围包括氢、卤素、羟基、羧酸基、具有１至１０个碳原子的烷基、具有１至１０个碳原子的链烯基、具有１至１０个碳原子的炔基、具有１至１０个碳原子的卤代烷基、具有１至１０个碳原子的烷氧基、具有１至１０个碳原子的链烯氧基、具有１至１０个碳原子的炔氧基、具有１至１０个碳原子的卤代烷氧基、苯基、苯氧基、芳烷基、芳烷氧基、－ＣＯＲ↓［４］、－ＣＯＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、－ＣＯＲ↓［４］、－ＮＨＣＯＲ↓［４］、－Ｎ（ＯＨ）Ｈ、－Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ↓［４］、－ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［４］、－ＯＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｒ↓［４］、－ＣＨ↓［２］ＳＲ↓［４］、－ＣＨ↓［２］ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、－ＳＲ↓［４］、－ＯＳＲ↓［４］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、－ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、－ＮＲ↓［４］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［５］；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］相同或不同，它们均为氢、具有１至１０个碳原子的烷基、具有３至１０个碳原子的环烷基、－ＳＣＹ↓［３］，其中，Ｙ代表卤素、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］或－Ｚ－Ｘ－Ｗ，其中，Ｚ代表碳、氧、硫或氮；Ｘ代表具有１至８个碳原子的亚烷基，亚烷基不被取代或被具有１至５个碳原子的直链或支链烷烃取代；Ｗ代表碳、氧、硫或氮；Ｈｅｔ．代表具有１－４个氮原子、１－４个氧原子或１－４个硫原子的环系饱和或不饱和杂环基。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：秦引林，
申请(专利权)人：秦引林，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]