一种黄芩素衍生物其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一类新型的黄芩素衍生物，以及它的制备方法和应用。药理实验证明，这类化合物具有明显的抗脂质过氧化作用以及抑制Ｃｕ↑［２＋］诱导低密度脂蛋白氧化修饰作用和对抗Ｈ↓［２］Ｏ↓［２］诱导的细胞损伤作用以及Ａβ诱导细胞凋亡作用，可用于制备预防或治疗因自由基氧化损伤所致相关的阿尔茨海默氏病等神经退行性疾病，以及抗炎、降血脂、治疗动脉粥样硬化的药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新型的黄芩素衍生物，具体涉及一类治疗阿尔茨海默氏病等神经退行性疾病、抗炎、降血脂、治疗动脉粥样硬化药物中的应用。
技术介绍
自由基与疾病的关系十分密切。当机体内自由基的产生与清除失去平衡，过量的自由基会对DNA、糖类、蛋白质与脂质造成损伤，从而引起一系列疾病如老年化、心血管疾病等等，所以，具有优良抗氧化性质的化合物很可能对这些疾病的预防与治疗有效。寻找、筛选具有阻断自由基形成或清除自由基的药物研究越来越受到人们的关注。 黄芩素是中药黄芩的一种主要活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗变态、降胆固醇等多种生理活性和药理作用。黄芩素的多数药理活性是基于其抗氧化作用，但其作用不是很强，而且溶解性能不好，限制了它在医药领域中的应用。为了改善这些缺点以及扩大其应用范围，人们对其进行改造，旨在寻找新型的活性化合物。文献报道(J.Med.Chem，2004，47，5555-5566)，通过对A环进行烷基化获得了一系列黄芩素衍生物，增强了其抑制P-糖蛋白170活性，活性测试结果表明这些化合物具有一定的细胞毒性；另有文献报道(药学学报，1997，32，140-143)了两个苄醚类衍生物具有一定的抗HIV活性。也有专利(中国专利申请号02111185.5)报道了8-位取代的甲胺类黄芩素衍生物具有较强的抑制蛋白激酶C(PKC)和抑制艾滋病毒HIV/IIIB的活性。但尚未见关于对黄芩素进行结构改造以获得更强的具有抗脂质过氧化作用和防治因自由基损伤所引起疾病的文献报道。 本专利技术为了增强其抗氧化作用和改善其溶解性能，将不同有效基团引入黄芩素，获得一类新型的黄芩素衍生物，进而发现新的生物活性，可以进一步开发成与之相关的治疗阿尔茨海默氏病等神经退行性疾病，以及抗炎、降血脂、治疗动脉粥样硬化的药物，以满足临床用药的需要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类新型的黄芩素衍生物；本专利技术的另一目的是公开该类化合物的几种制备方法；本专利技术的第三个目的是公开该类化合物在制备治疗阿尔茨海默氏病等神经退行性疾病、抗炎、降血脂、治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。 本专利技术合成了有如下结构通式的黄芩素衍生物 (I)式中R1、R2、R3可以相同或不同，R1、R2、R3代表氢、烷基、芳基、供电子基团如F或吸电子基团如OCH3的取代芳基、炔基、烯基、环烷基、杂原子取代的环烷基、脂肪酰基、芳香酰基、-RNR``R`、-RCOOR```；其中，R为烷基、R`、R``可以相同或不同，R`、R``与R```代表氢、烷基、烯基、炔基、芳基。 本专利技术的黄芩素衍生物可通过以下方法制备得到反应式1 反应式1给出了7-位黄芩素衍生物的合成方法。 黄芩素(1)在催化剂和溶剂作用下得到化合物(2)，反应温度为70～80℃，反应时间为7-24小时；所说溶剂为醋酐，所说催化剂包括Na2CO3或吡啶； 化合物(2)在催化剂和溶剂作用下与烯丙基溴或烯丙基氯反应得到化合物(3)，反应温度为60～75℃，反应时间为8～24小时；所说溶剂包括丙酮、DMF，所说催化剂包括K2CO3、KI；化合物(3)在催化剂和溶剂作用下得到化合物(4)，反应温度为60～90℃，反应时间为3～12小时；所说溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮，所说催化剂包括浓HCl；化合物(4)在催化剂和溶剂作用下与溴化苄或氯化苄反应得到化合物(5)，反应温度为60～80℃，反应时间为6～36小时；所说溶剂包括丙酮、DMF，所说催化剂包括K2CO3、KI；化合物(5)在催化剂和溶剂作用下得到化合物(6)，反应温度为室温，反应时间为0.5～3小时；所说溶剂包括THF，所说催化剂包括Pd(Ph3)4和NaBH4；化合物(6)在催化剂和溶剂作用下与溴代物和氯代物或酰氯反应得到化合物(7)，反应温度为室温或60～80℃，反应时间为1～12小时；所说溶剂包括吡啶和丙酮、DMF或CHCl3和CH2Cl2，所说催化剂包括Ag2CO3和K2CO3、KI和三乙胺；化合物(7)在催化剂和溶剂作用下得到化合物(I)，反应温度为室温，反应时间为4～36小时；所说溶剂包括THF，所说催化剂包括Pd/C。 反应式2 反应式2给出了6-位醚键黄芩素衍生物的合成方法。 化合物(2)在催化剂和溶剂作用下与溴化苄或氯化苄和烯丙基溴或烯丙基氯反应得到化合物(8)，反应温度为60～75℃，反应时间为8～24小时；所说溶剂包括丙酮、DMF，所说催化剂包括K2CO3、KI； 化合物(8)在催化剂和溶剂作用下得到化合物(9)，反应温度为60～90℃，反应时间为3～12小时；所说溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮，所说催化剂包括K2CO3、NaOH或KOH；化合物(9)在催化剂和溶剂作用下与溴代物和氯代物得到化合物(10)，反应温度60～80℃，反应时间为8～36小时；所说溶剂包括丙酮、DMF，所说催化剂包括K2CO3、KI；化合物(10)在催化剂和溶剂作用下得到化合物(I)，反应温度为室温，反应时间为0.5～36小时；所说溶剂包括THF，所说催化剂包括Pd/C或Pd(PPh3)4和NaBH4。 反应式3 反应式3给出了6-位酯键黄芩素衍生物的合成方法。 黄芩素(1)在催化剂和溶剂作用下与芳香酸或脂肪酸反应得到化合物(I)，反应温度为室温，反应时间为0.5-2小时；所说溶剂为DMF，所说催化剂包括benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate(卡特缩合剂)、 三乙胺；化合物(I)在催化剂和溶剂作用下与CH3I反应得到化合物(11)，反应温度为室温，反应时间为2-12小时；所说溶剂为DMF、丙酮，所说催化剂包括K2CO3，以NOE确证取代的位置。 对本专利技术的黄芩素衍生物进行了如下的生物活性测定通过一定的生物活性筛选(如抗脂质过氧化、对抗H2O2诱导的细胞损伤等方法)发现这类衍生物表现出明显的活性，强于黄芩素，将适用于与之相关的疾病治疗，如治疗阿尔茨海默氏病等神经退行性疾病、抗炎、降血脂、治疗动脉粥样硬化等。 1、抗脂质过氧化MDA含量测定 取新鲜大鼠肝脏，用生理盐水漂洗干净，放吸水纸上拭干，称取1g，放小烧杯中用眼科小剪剪碎，加入20mL生理盐水，转移到匀浆管中，冰浴匀浆7～8分钟。取10mL离心管，每管加匀浆液1mL，加入药液，混匀，37℃水浴90分钟。取出后，每管加10％三氯乙酸和0.67％硫代巴比妥酸各1mL，混匀，置沸水浴中15分钟。流水冷却，4000rpm离心10分钟，取上清532nm比色测定。以下列公式计算MDA含量。 MDA含量(nmol/mg prot)＝{[(A样品-A空白)÷(A标准-A空白)]×10nmol/ml}÷蛋白质含量蛋白质含量的测定 在小试管中加入上述肝匀浆液0.05mL，作复管，另取0.05mL双蒸水和0.05mL标准蛋白(1mg/mL)分别作为空白和标准对照。各管加入考马氏蓝溶液(0.1g/L)3mL，混匀，10分钟后在595nm处测定其吸光度。以下列公式计算样品蛋白含量样品蛋白含量(mg/ml)＝[(A样品-A空白)÷(A标准-A空白)]×1mg/ml以不给药肝匀浆的MDA含量为100％，计算给药后MDA含量的降低本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类具有如下通式（Ⅰ）的黄芩素衍生物：＊＊＊（Ⅰ）其特征在于Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］可以相同或不同，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］代表氢、烷基、芳基、供电子基团或吸电子基团的取代芳基、炔基、烯基、环烷基、杂原子取代的环烷基、脂肪酰基、芳香酰基、－ＲＮＲ″Ｒ′、－ＲＣＯＯＲ″′；其中，Ｒ为烷基、Ｒ′、Ｒ″可以相同或不同，Ｒ′、Ｒ″与Ｒ″′代表氢、烷基、烯基、炔基、芳基。

【技术特征摘要】
1.一类具有如下通式(I)的黄芩素衍生物 其特征在于R1、R2、R3可以相同或不同，R1、R2、R3代表氢、烷基、芳基、供电子基团或吸电子基团的取代芳基、炔基、烯基、环烷基、杂原子取代的环烷基、脂肪酰基、芳香酰基、-RNR″R′、-RCOOR；其中，R为烷基、R′、R″可以相同或不同，R′、R″与R代表氢、烷基、烯基、炔基、芳基。2.根据权利要求1所述的黄芩素衍生物，其特征在于，当R2、R3为H时，R1可以是C4-C25的烷基、C3-C16的炔基、烯基、C3-C9的环烷基、杂原子取代的C3-C9环烷基、芳基、取代芳基、脂肪酰基、芳香酰基、取代芳香酰基。3.根据权利要求1所述的黄芩素衍生物，其特征在于，当R1、R3为H时，R2为C4-C25的烷基、C3-C16的炔基、烯基、C3-C9的环烷基、杂原子取代的C3-C9环烷基、芳基、取代芳基、脂肪酰基、芳香酰基、取代芳香酰基。4.如权利要求1所述的黄芩素衍生物的制备方法，其特征在于化合物的制备包括如下步骤反应式1 7-位黄芩素衍生物的合成方法 a)将黄芩素1在催化剂Na2CO3或吡啶的作用下与醋酐在70～80℃条件下反应7-24小时，得到化合物2；b)化合物2在催化剂和溶剂作用下与烯丙基溴或烯丙基氯在60～75℃条件下反应8～24小时得到化合物3；其中溶剂为丙酮、DMF，催化剂为K2CO3、KI；c)化合物3在催化剂和溶剂作用下在60～90℃反应3～12小时得到化合物4；其中溶剂为甲醇、乙醇、丙酮，催化剂为浓HCl；d)化合物4在催化剂和溶剂作用下在60～80℃条件下与溴化苄或氯化苄反应6～36小时得到化合物5；其中溶剂为丙酮、DMF，所说催化剂为K2CO3、KI；e)化合物5在催化剂和溶剂作用下于室温反应0.5～3小时得到化合物6，其中溶剂为THF，催化剂为Pd(Ph3)4和NaBH4；f)化合物6在催化剂和溶剂作用下与溴代物...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈竞康，丁德荣，张福军，王蕊，傅燕，龚邦强，王逸平，蔡茂军，马兰萍，李欣，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[]