香豆草醚类化合物及其组合物的新用途制造技术

本发明专利技术公开了一种从菊科植物中提取的香豆草醚类化合物的用途。该化合物及以该化合物为主要成分的药物组合物，可以被用来治疗恶性肿瘤。细胞学试验和动物试验证明，这种香豆草醚类化合物可有效抑制并杀死肿瘤细胞，可被开发成新型的抗肿瘤一类新药。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种从菊科植物中提取的香豆草醚类化合物和含有该化合物的药物组合物或者保健食品在治疗恶性肿瘤方面的应用。
技术介绍
香豆草醚类化合物(如式I所示)可由植物中提取或化学合成、半合成、生物转化的方式获得，例如从菊科植物鳢肠(Eclipta prostrata Linn)、蟛蜞菊(Wedelia chinensis)、或旱莲草(Eclipta alba)等植物中提取。该化合物在菊科植物中的提取部位为植物的枝、叶或果实部位，尤其是叶部位。式中，R1代表氢原子、羟基、甲氧基；R2代表氢原子、C1-C8烷基；R3和R4各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、甲氧基。 1956年，Govindachari等首次从Wedelia calendulacea中分离出香豆草醚类成分蟛蜞菊内酯(wedelolactone)，其结构为 (Govindachari et.al.″Chemical Examination of Wedelia Calendulacea，Part I，Structure of Wedelolactone″，Journal of the Chemical Society(1956)，pp.629-632.；Govindachari et.al.″Chemical Investigation of WedeliaCalendulacea，Part II，The Position of the Methoxyl Group in Wedelolactone″，Journal of the Chemical Society，(1957)，545-547；)。 其后Bhargava等从旱莲草(Eclipta alba)中分离出去甲蟛蜞菊内酯(demethylwedelolactone)，结构式为 (Bhargava KK.et.al Isolation of desmethylwedelolactone and its glucoside fromEclipta alba.Indian J Chem，1970，8(7)664-665)。 Li CC.等及美国专利6,552,071公开了该类化合物衍生物的结构及合成方法(Li CC.et.al Total synthesis of wedelolactone.J Org Chem.2003 Oct31；68(22)8500-4.)(Yuan et al.Methods for treating cell death diseases andinflammation.United States Patent 6,552,071)。 该类化合物以往被认为有护肝、止血、抗蛇毒等作用(Wong et.al.Wedelolactone and coumestan derivatives as new antihepatotic and antiphlogisticprinciples.Arzneimittelforschung.1998 May 38(5)661-5；Melo.et.al.Inhibitionof the myotoxic and hemorrhagic activities of crotalid venoms by Ecliptaprostrate extracts and constituents.Toxicon.1994 May；32(5)595-603)。 众所周知，恶性肿瘤严重危胁着人类的身体健康，其治疗也成为人们关注的焦点，传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗效的同时也往往给患者带来较大的毒副作用。因此，寻找靶向性的小分子抗肿瘤药物是新药研究领域的一个重点，而从天然植物中筛选具有崭新分子结构的新化合物或者已知天然化合物的新用途，也成为新药开发的主要途径之一。
技术实现思路
本专利技术提供了一种香豆草醚类化合物或其药学上可接受的盐，或者含该化合物或其药学上可接受的盐的提取物在抗恶性肿瘤方面的用途。 本专利技术人经研究发现一种香豆草醚类化合物或其药学上可接受的盐，或者含该香豆草醚类化合物或其药学上可接受的盐的提取物可显著抑制实验动物的肿瘤生长，且基本无毒；细胞学试验也显示其对细胞NF-κB信号通路有显著的阻遏作用，提示能阻止肿瘤细胞转移，并能杀死肿瘤细胞。 本专利技术所提供的物质是一种式I的香豆草醚类化合物或其药学上可接受的盐，或者含式I的香豆草醚类化合物或其药学上可接受的盐的提取物 式中，R1代表氢原子、羟基、甲氧基；R2代表氢原子、C1-C8烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等，优选具有1～4个碳原子的直链或支链的烷基，最优选甲基；R3和R4各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、甲氧基；在另一优选例中，所述的药学上可接受的盐是式I化合物与选自下组的酸所形成的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲基苯磺酸或羟乙磺酸。 在另一优选例中，所述的式I化合物或其药学上可接受的盐是从菊科植物中提取的。 在另一优选例中，所述的菊科植物选自鳢肠(Eclipta prostrata Linn)、蟛蜞菊(Wedelia chinensis)或旱莲草(Eclipta alba)。 在另一优选例中，所述的式I化合物是如同式II的蟛蜞菊内酯 在另一优选例中，式I化合物是通过化学全合成、化学半合成或用生物转换的方式获得的，如化合物1R1＝R2＝H，R3＝R4＝OH；化合物2R1＝OH，R2＝CH3，R3＝R4＝OH；化合物3R1＝OH，R2＝CH3，R3＝Cl，R4＝OH；化合物4R1＝OCH3，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H；化合物5R1＝H，R2＝(CH2)2CH3，R3＝OCH3，R4＝Cl；化合物6R1＝OH，R2＝CH3，R3＝H，R4＝OH。 本专利技术还包括一种用于治疗恶性肿瘤的药物组合物，它含有(a)有效量的作为活性成分的式I化合物或其药学上可接受的盐，或者含式I的香豆草醚类化合物或其药学上可接受的盐的提取物，和(b)药学上可接受的载体。 其中，该药物组合物还可以包括选自下组的一种或多种辅助活性成分紫杉醇、长春花碱、喜树碱、替尼泊苷、秋水仙碱、高三尖杉酯碱、依托泊苷、丙卡巴肼、门冬酰胺酶、顺铂、卡铂、米托蒽醌、他莫昔芬、环磷酰胺、盐酸氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、塞替派、白消安、氮甲、苯丁酸氮芥、氟尿嘧啶、喃氟啶、优氟啶、卡莫氟、巯嘌呤、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、环胞苷、硫鸟嘌呤、六甲蜜胺、羟基脲、丝裂霉素、阿霉素、表柔比星、博莱霉素、培莱霉素、放线菌素D和阿伐司汀、赫赛汀、格列卫、吉西他滨、托泊替康、多西他赛、泰索帝、亮丙瑞林等。 本专利技术还包括一种用于辅助治疗恶性肿瘤的保健食品，它含有(a)有效量的作为活性成分的式I化合物或其药学上可接受的盐，或者含式I的香豆草醚类化合物或其药学上可接受的盐的提取物，和(b)食品上可接受的载体。 如本文所用，烷基是指具有1～8个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ的香豆草醚类化合物或其药学上可接受的盐，或者含式Ⅰ的香豆草醚类化合物或其药学上可接受的盐的提取物的用途，其特征在于可用于制备治疗恶性肿瘤的药物和制备辅助治疗恶性肿瘤的保健食品。＊＊＊Ⅰ式中，Ｒ↓［１］代表氢原子、羟基、甲氧基；Ｒ↓［２］代表氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、甲氧基；。

【技术特征摘要】
1.一种式I的香豆草醚类化合物或其药学上可接受的盐，或者含式I的香豆草醚类化合物或其药学上可接受的盐的提取物的用途，其特征在于可用于制备治疗恶性肿瘤的药物和制备辅助治疗恶性肿瘤的保健食品。 式中，R1代表氢原子、羟基、甲氧基；R2代表氢原子、C1-C8烷基；R3和R4各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、甲氧基；2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药学上可接受的盐是式I化合物与选自下组的酸所形成的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或羟乙磺酸。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式I化合物是化合物1R1＝R2＝H，R3＝R4＝OH；化合物2R1＝OH，R2＝CH3，R3＝R4＝OH；化合物3R1＝OH，R2＝CH3，R3＝Cl，R4＝OH；化合物4R1＝OCH3，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H；化合物5R1＝H，R2＝(CH2)2CH3，R3＝OCH3，R4＝Cl；化合物6R1＝OH，R2＝CH3，R3＝H，R4＝OH。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式I化合物或所述的提取物是从菊科植物中提取的。5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的菊科植物选自鳢肠(Eclipta prostrata Linn)、蟛蜞菊(Wedelia chinensis)或旱莲草(Eclipta alba)。6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式I化合物是具有式II的蟛蜞菊内酯7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的恶性肿瘤选自下组恶性肉瘤、鳞状上皮...

【专利技术属性】
技术研发人员：俞强，
申请(专利权)人：湘北威尔曼制药有限公司，
类型：发明
国别省市：43[中国|湖南]