一种基于1,3,4‑噁二唑的二硫醚类化合物，其化学结构式如下所示：
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，特别是一种基于1，3, 4-噁二唑的二硫醚类化合物及 其制备方法。 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一，因此，寻找新的治疗手段和靶标日 益受到人们的关注。硫氧还蛋白（thioredoxin，Trx)是一种普遍表达于各种生物组 织器官的小分子多功能蛋白质。硫氧还蛋白（Trx)、硫氧还蛋白还原酶（thioredoxin reductase, TrxR)和烟酰腺噪呤二核苷磷酸（NADPH)共同组成了 Trx系统。研究显示， 硫氧还蛋白（Trx)系统和肿瘤的关系非常密切，影响着肿瘤的发生、发展、增殖、分化的 过程，甚至可以作为临床预后的一项指标。Trx已成为国际上肿瘤分子生物学研究中的 一大热点，是一个极具临床意义的肿瘤治疗新祀点，参见：文献l)Arn6r ESJ, Holmgren A. Eur. J. Biochem. , 2000, 267, 6102 ;文献 2)Kirkpatrick D, Kuperus M, Dowdeswell M, et al.Biochem.Pharmacol，1998,55,987;文献 3)Tan Q，Li J，Yin Hff，et al.Invest New Drugs, 2010, 28, 205;文献 4) Xing FX，Li SL，Ge XY，et al. Oral Oncol. ,2008, 44, 963;文 献5)仳185,86。1?^1(.5611^11.〇311。6181〇1.，2006，16,452;文献6)拖11^00，父1〇邱1(，6七 al. Bioorg. Med. Chem.，2012, 20, 3816。 在本领域的现有技术中，国际上进入临床研究的硫氧还蛋白系统的靶向抗癌药 物只有三种：莫特沙芬钆、1-甲基丙基-2-咪唑基二硫醚和乙烷硒啉，参见：文献7)Li DD, Tao ZW. Tianjin Pharmacy, 2014, 26, 64。加拿大Pharmacyclics Inc研发的莫特沙芬,L (Motexafin gadolinium),是一种具有卟啉环类似结构的抗癌药物，目前正在进行III期临 床研究；美国ProlX Pharmaceuticals公司研发的1-甲基丙基-2-咪唑基二硫醚（PX-12)， 是一种具有二硫醚结构的抗癌药物，目前正在进行II期临床研究；以及北京大学研究开发 的乙烧硒啉（Ethaselen),是一种具有苯并异硒唑酮结构的抗癌药物，目前已完成I期临 床研究。其中，PX-12是二硫醚类抗癌化合物的代表分子，也是世界上第一个进入临床研 究的二硫醚类抗癌化合物，参见：文献 8) Ramanathan RK, Abbruzzese J, Dragovich T，et al. Cancer Chemother. Pharmacol.，2011，67, 503 ;文献 9)BakerAF, Adab KN, Raghunand N, et al. Invest New Drugs, 2013, 31，631。研究表明，PX-12中的二硫键是该药物分子与 硫氧还蛋白还原酶和硫氧还蛋白发生反应的关键活性区域，其可以导致硫氧还蛋白还原酶 和硫氧还蛋白的活性下降而触发了其分子革El向性的抗癌作用，参见：文献10)You BR, Shin HR，ParkWH.Int.J.0ncol.，2014,44,301;文献11)511111册，￥〇1181?，？&4册1.〇11。〇1· Lett.，2013, 6, 1804。上述报道对通过结构改造寻求性能更好的二硫醚类抗癌药物具有重 要的指导意义。 前人研究成果表明，1，3，4-噁二唑类衍生物具有抗病毒、抗氧化、抗癌、抗 菌等多种生物活性，参见：文献 12) Xu WM, Li SZ, He M, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.，2013, 23, 5821 ;文献13)八71^11-灯1(^8116，&仍(：，_^_:1'，6七31.八代11.?1^?· Chem. Life Sci.，2014, 347, 276 ;文献 14)Puthiyapurayil P, Poojary B, Chikkanna C, et al.Eur.J.Med.Chem.,2012,53,203;文献 15)Du K，Cao XT，Zhang PF，et al.Bioorg. Med.Chem.Lett.，2014,24,5318;文献 16)Du QR，Li DD，Pi YZ，et al.Bioorg. Med.Chem.，2013,21，2286;文献 17)Li P，Yin J，Xu WM，et al.Chem.Biol.Drug Des.，2013, 82, 546,1，3, 4-噁二唑杂环是基本药效基团，在药物分子中引入该基团，能够改 善化合物的生物活性，因此，它一直是药物化学及生命科学领域关注的热点。 基于这种构想，通过一定反应形式，实现了 1，3, 4-噁二唑与二硫醚的拼合，继而 采用CCK-8法测定该类化合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性，以期发现抗肿瘤活性更好的化 合物。
技术实现思路
本专利技术的目的是为解决抗癌药物品种较少且缺乏制备技术问题，而提供一种基于 1，3, 4-噁二唑的二硫醚类化合物及其制备方法，该类化合物具有较好的抗癌活性，是一类 良好的潜在抗肿瘤药物。 本专利技术的技术方案： -种基于1，3, 4-噁二唑的二硫醚类化合物，其化学结构式如下所示： 结构式中：&为1-3个羟基、硝基、卤素原子、氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷基基团， 或为被C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基羰基中的一个或两个基团取代的氨基基团， 所述卤素原子为氟、氯、溴或碘原子； 私为C1-6烷基、C3-8环烷基或C5-14的芳香环基团，其中芳香环基团可被1-3个 羟基、硝基、卤素原子、氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的基团所取代，或被C1-6烷基、C1-6 烷基磺酰基和C1-6烷基羰基中的一个或两个基团取代的氨基所取代，所述卤素原子为氟、 氯、溴或碘原子。 -种所述基于1，3, 4-噁二唑的二硫醚类化合物的制备方法，以乙醇为溶剂，在碳 酸氢钠存在下，通过2-取代苯基-5-巯基-1，3, 4-噁二唑与异丁巯基异硫脲盐酸盐进行反 应制备，步骤如下： 1)将2-取代苯基-5-巯基-1，3, 4-噁二唑、异丁巯基异硫脲盐酸盐和乙醇混合并 搅拌均匀，在18_30°C下滴入浓度为4wt%碳酸氢钠水溶液，搅拌反应1-2h，得到反应液； 2)将上述反应液经减压浓缩、冷却，析出固体，然后硅胶柱层析提纯，用体积比为 5 :1的石油醚-乙酸乙酯洗脱，制得目标物。 所述2-取代苯基-5-巯基-1，3, 4-噁二唑化合物为2-苯基-5-巯基-1，3, 4-噁 二唑、2-对氟苯基-5-巯基-1，3, 4-噁二唑、2-对氯苯基-5-巯基-1，3, 4-噁二唑、2-对 甲基苯基-5-巯基-1，3, 4-噁二唑或2-对甲氧基苯基-5-巯基-1，3, 4-噁二唑；异丁 巯基异硫脲盐酸盐与2-取代苯基-5-巯基-1,3, 4-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种基于1,3,4‑噁二唑的二硫醚类化合物，其特征在于：化学结构式如下所示：结构式中：R1为1‑3个羟基、硝基、卤素原子、氰基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷基基团，或为被C1‑6烷基、C1‑6烷基磺酰基和C1‑6烷基羰基中的一个或两个基团取代的氨基基团，所述卤素原子为氟、氯、溴或碘原子；R2为C1‑6烷基、C3‑8环烷基或C5‑14的芳香环基团，其中芳香环基团可被1‑3个羟基、硝基、卤素原子、氰基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷基的基团所取代，或被C1‑6烷基、C1‑6烷基磺酰基和C1‑6烷基羰基中的一个或两个基团取代的氨基所取代，所述卤素原子为氟、氯、溴或碘原子。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈宝泉，赵继军，王雪峰，李宝林，史艳萍，刘玉明，李博，张瑞莲，
申请(专利权)人：天津理工大学，
类型：发明
国别省市：天津;12
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。