用于制备作为大麻素受体调节剂的稠合氮杂环的晶形和制备方法技术

本发明专利技术涉及(1aS,5aS)-2-(4-氧-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺(化合物1)的晶形及其药物组合物，所述晶形和组合物调节大麻素受体的活性并因此可用于治疗CB2受体介导的病症，所述CB2受体介导的病症例如，骨关节炎；疼痛；痛觉过敏；异常性疼痛；炎性痛觉过敏；神经性痛觉过敏；急性伤害感受；骨质疏松症；与多发性硬化症有关的痉挛状态；自身免疫性病症；变应性应答；CNS炎症，例如动脉粥样硬化；不期望的免疫细胞活动，以及与选自以下的病症有关的炎症：骨关节炎、过敏性反应、贝切特氏病、移植排异、血管炎、痛风、脊椎炎、病毒性疾病、细菌性疾病、狼疮、炎性肠病、自身免疫性肝炎和1型糖尿病；年龄相关性黄斑变性；咳嗽；白血病；淋巴瘤；CNS肿瘤；前列腺癌；阿尔茨海默病；卒中诱导的损伤；痴呆；肌萎缩性侧索硬化；以及帕金森病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及(1&5，5&5)-2-(4-氧-吡嗪-2-基)-1&，2，5，5&-四氢-1!1-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺(化合物I)的晶形及其药物组合物，所述晶形和组合物调节大麻素受体的活性并因此可用于治疗CB2受体介导的病症，所述病症例如，骨关节炎；疼痛，例如骨痛和关节痛、肌肉疼痛、牙痛、偏头痛和其它头痛、炎性疼痛、神经性疼痛、由于治疗剂的不良作用而引起的疼痛，以及与选自以下病症有关的疼痛:骨关节炎、癌症、多发性硬化症、变应性应答、肾炎综合征、硬皮病、甲状腺炎、糖尿病性神经病、纤维肌痛、HIV相关的神经病、坐骨神经痛和自身免疫性疾病；痛觉过敏；异常性疼痛；炎性痛觉过敏；神经性痛觉过敏；急性伤害感受；骨质疏松症；多发性硬化症有关的痉挛状态；自身免疫性病症，例如选自以下的自身免疫性病症:多发性硬化症、格-巴综合征(Guillan-Barr6 syndrome)、多发性神经根性神经病(polyradiculoneuropathy)、慢性炎性脱髓鞘、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊椎关节炎(ankylosing spondylarthritis)和反应性关节炎；变应性应答，例如与选自以下的病症有关的变应性应答:特应性皮炎、瘙痒症、荨麻疹、哮喘、结膜炎、变应性鼻炎和过敏性反应(anaphylaxis) ；CNS炎症，例如，与选自以下的病症有关的CNS炎症:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、卒中(stroke)、痴呆、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)和人免疫缺陷病毒；动脉粥样硬化；不期望的免疫细胞活性(undesired immune cell activity),以及与选自以下的病症有关的炎症:骨关节炎、过敏性反应、贝切特氏病(Behcet’s disease)、移植排异(graft rejection)、血管炎、痛风、脊椎炎、病毒性疾病、细菌性疾病、狼疮、炎性肠病、自身免疫性肝炎和I型糖尿病；年龄相关性黄斑变性；咳嗽；白血病；淋巴瘤；CNS肿瘤；前列腺癌；阿尔茨海默病；卒中诱导的损伤(stroke-1nduced damage);痴呆；肌萎缩性侧索硬化和帕金森病(Parkinson’sdisease)。本专利技术还涉及用于制备化合物I的晶形和溶剂化物及其药物组合物的方法和中间体。`
技术介绍
大麻素是存在于植物和动物中的一组细胞外信号传导分子。来自这些分子的信号在动物是通过两种G-蛋白偶联受体介导的:大麻素受体I (CB1)和大麻素受体2 (CB2)。CBi在CNS神经元中表达最丰富，但还以较低浓度存在于各种外周组织和细胞中(Matsuda，L.A.et al.(1990)Nature346:561-564)。相反，CB2虽然不专有地，但主要在非神经组织中表达，例如在造血细胞、内皮细胞、成骨细胞、破骨细胞、内分泌胰腺(the endocrinepancreas)和癌性细胞系(Munro, S.et al.(1993) Nature365:61-65;以及如 Pacher, P.etal.(2006) Pharmacol.Rev.58 (3): 389-462中所综述的)。正因如此，CB1被认为主要负责介导大麻素对机体的向精神作用(psychotropic effect)，而CB2则被认为主要负责大麻素的大多数非神经作用。
技术实现思路
本专利技术的一个方面涉及(laS, 5aS)_2_(4_氧-吡嗪_2_基)-1a, 2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)_酰胺(化合物I)的晶形:本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备(1aS,5aS)?2?(4?氧?吡嗪?2?基)?1a,2,5,5a?四氢?1H?2,3?二氮杂?环丙并[a]并环戊二烯?4?甲酸((S)?1?羟基甲基?2,2?二甲基?丙基)?酰胺的无水晶形的方法，其包括以下步骤：1)使(1aS,5aS)?2?(4?氧?吡嗪?2?基)?1a,2,5,5a?四氢?1H?2,3?二氮杂?环丙并[a]并环戊二烯?4?甲酸((S)?1?羟基甲基?2,2?二甲基?丙基)?酰胺从结晶混合物中结晶，从而获得在所述结晶混合物中的(1aS,5aS)?2?(4?氧?吡嗪?2?基)?1a,2,5,5a?四氢?1H?2,3?二氮杂?环丙并[a]并环戊二烯?4?甲酸((S)?1?羟基甲基?2,2?二甲基?丙基)?酰胺的晶形，其中所述结晶混合物包含乙腈和水；以及2)将(1aS,5aS)?2?(4?氧?吡嗪?2?基)?1a,2,5,5a?四氢?1H?2,3?二氮杂?环丙并[a]并环戊二烯?4?甲酸((S)?1?羟基甲基?2,2?二甲基?丙基)?酰胺的晶形与所述结晶混合物分离，从而获得(1aS,5aS)?2?(4?氧?吡嗪?2?基)?1a,2,5,5a?四氢?1H?2,3?二氮杂?环丙并[a]并环戊二烯?4?甲酸((S)?1?羟基甲基?2,2?二甲基?丙基)?酰胺的所述无水晶形。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.02.25 US 61/446,732;2011.03.02 US 61/448,5421.制备(laS,5aS) ~2~ (4-氧 _ 吡嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺的无水晶形的方法，其包括以下步骤: 1)使(laS,5aS) ~2~ (4~ 氧-吡嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧 ~1H~2, 3~ 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)_酰胺从结晶混合物中结晶，从而获得在所述结晶混合物中的(laS, 5aS) ~2~ (4_氧-吡嗪-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺的晶形，其中所述结晶混合物包含乙腈和水；以及2)将(laS,5aS) ~2~ (4~ 氧 _ 吡嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺的晶形与所述结晶混合物分尚，从而获得(laS, 5aS) ~2~ (4~氧-吡嚷~2~基)-la, 2, 5, 5a-四氢-1H-2, 3- 二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺的所述无水晶形。2.权利要求1的方法，其中所述结晶在约_5°C至约5°C的温度进行。3.权利要求1或2的方法，其中所述结晶混合物通过以下步骤制备: 1)将(laS,5aS) ~2~ (4~ 氧 _ 批嚷-2-基)-1a, 2，5，5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺溶于乙腈和第一含量水，形成第一混合物；以及 2)向所述第一混合物中 加入第二含量水，从而获得所述结晶混合物。4.权利要求3的方法，其中所述溶解在约58°C至约62°C的温度进行。5.权利要求3或4的方法，其中存在于所述第一混合物中(laS，5aS)-2-(4-氧-吡嗪-2-基)-la，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯_4_甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺、乙腈和第一含量水之间的摩尔比为约1.0:9.2:37.0至约 1.0:10.2:41.7。6.权利要求3至5的任一项的方法，其中以使得第二含量水与所述第一混合物的混合物的温度在约25°C至约80°C的速率，向所述第一混合物中加入所述第二含量水。7.权利要求3至6的任一项的方法，其中存在于所述结晶混合物中(laS, 5aS) ~2~ (4~ 氧 _ 吡嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1Η~2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)-酰胺、所述结晶混合物中乙腈和水之间的摩尔比为约1.0:9.2:414.7至约1.0:10.2:458.3。8.权利要求3至7的任一项的方法，其中在所述溶解步骤之前的(laS, 5aS) ~2~ (4~ 氧 _ 吡嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1Η~2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺选自:1)(laS, 5aS) ~2~ (4~ 氧 _ 批嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)-酰胺的二氯甲烷溶剂化物；2)(laS, 5aS) ~2~ (4~ 氧 _ 批嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)-酰胺的丙酮溶剂化物；3)(laS, 5aS) ~2~ (4~ 氧 _ 批嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)-酰胺的非选择性溶剂化物；以及4) (laS, 5aS) ~2~ (4-氧 _ 批嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)-酰胺的乙酸乙酯溶剂化物；以及 它们的混合物。9.权利要求1至8的任一项的方法，其中所述分离包括从结晶混合物中过滤出(laS, 5aS) ~2~ (4~ 氧 _ 吡嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1Η~2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)_酰胺的晶形。10.权利要求1至8的任一项的方法，其中所述分离包括从结晶混合物中移除(laS, 5aS) ~2~ (4-氧 _ 吡嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1Η~2, 3- 二氣杂 _ 环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)_酰胺的晶形。11.权利要求1至10的任一项的方法，还包括以下步骤:将(laS，5aS)-2-(4-氧-吡嗪-2-基)-la，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯_4_甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺的晶形干燥，从而获得(laS，5aS)-2-(4-氧-吡嗪-2-基)-la，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯_4_甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)_酰胺的无水晶形。12.权利要求11的方法，其中所述干燥在约15°C至约80°C的温度进行。13.权利要求11的方法，其中所述干燥在小于760mmHg的压力和约55°C至约65°C的温度进行。14.权利要求1至13的任一项`的方法，其中在分离之后，(laS,5aS)-2-(4-氧-吡嗪-2-基)-la，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯_4_甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)_酰胺的无水晶形具有约98%或更高的化学纯度。15.权利要求1至14的任一项的方法，其中在分离之后，(laS，5aS)-2-(4-氧-吡嗪-2-基)-la，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯_4_甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)_酰胺的无水晶形具有约98%或更高的对映体过量。16.权利要求1至13的任一项的方法，其中在分离之后，(laS，5aS)-2-(4-氧-吡嗪-2-基)-la，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯_4_甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)_酰胺的无水晶形具有约99%或更高的化学纯度和约99%或更高的对映体过量。17.制备药物组合物的方法，其包括以下步骤: 1)按照权利要求1至16的任一项，制备(laS,5aS)-2-(4-氧-批嗪-2-基)-la，2，5，5a-四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯_4_甲酸((S)-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)-酰胺的所述无水晶形；以及 2)将(laS,5aS) ~2~ (4~ 氧 _ 吡嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1H-...

【专利技术属性】
技术研发人员：AC布莱克本，韩相敦，RM琼斯，AG蒙塔尔班，BB帕尔，JK鲁特，
申请(专利权)人：艾尼纳制药公司，
类型：
国别省市：