杂环苯甲酰胺类化合物、药用组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种具有式（Ⅰ）结构特征的杂环苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子。该杂环苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长，并对BCR-ABL，c-Kit，PDGFR等蛋白酶产生抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物，并可以克服现有药物（Gleevec）诱发的耐药。

Heterocyclic benzamide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof

The present invention discloses a heterocyclic benzamide compound having the structural characteristics of formula (I), or pharmaceutically acceptable salts thereof, stereoisomers or prodrugs. The heterocyclic benzamide compounds and their pharmaceutically acceptable salts, can effectively inhibit the growth of various tumor cells, and the BCR-ABL, c-Kit, PDGFR and protease inhibition, can be used for preparing antitumor drugs, and can overcome the existing drugs (Gleevec) induced resistance.

【技术实现步骤摘要】
杂环苯甲酰胺类化合物、药用组合物及其应用
本专利技术属于化学医药领域，特别是涉及一种杂环苯甲酰胺类化合物、药用组合物及其应用。
技术介绍
肿瘤是目前人类健康和生命的头号杀手，其发病率仅次于心血管类疾病。并且随着环境污染或其它因素的影响，恶性肿瘤的发病率呈快速上升趋势。根据世界卫生组织2003年公布的数据，2000年全球共有恶性肿瘤患者1000万，因恶性肿瘤死亡者高达620万，占总死亡人数的12% -25%。预期到2020年，全球每年新发病例将达1500万。近年来，虽有一些新型的酪氨酸蛋白抑制剂等靶向新药的开发上市，但仍远远无法满足日益增长的临床癌症病人的需要。抗肿瘤药物研发也仍是目前药物研发界的重要研究方向。肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤生长密切相关的关键分子通过化学或生物学手段选择性杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。靶向治疗的特点为:特异性高，选择性强，毒副作用较轻；联合应用时，它可加强传统化疗、放疗的疗效，减少术后复发。以GleeVec(STI571，伊马替尼，商品名为格列卫)为代表的靶向药物为肿瘤化疗开创了一个新时代。肿瘤靶向治疗在短短几年内得到了迅速发展。肿瘤靶向治疗的出现已对传统给药观念和模式构成冲击，例如，因毒副作用小，靶向药物在I期临床试验中往往无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量；用靶向治疗药物时，无需用最大耐受剂量即可达到满意疗效。肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗的热点和发展趋势。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类能够催化多种重要蛋白质的酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白的功能的蛋白质酶系。人体内的520多种蛋白激酶中大约有一半是酪氨酸激酶(PTKs)。它们在细胞内的信号传导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分 化、死亡等一系列生理化过程。蛋白酪氨酸激酶功能失调会引发生物体内的一系列疾病。研究表明，半数以上的原癌基因和癌基因的激活都与蛋白酪氨酸激酶相关。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物研发成为国际上的一个热点，也是各国药物开发机构研究投入的重点。目前为止，已有数十种蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂和抗体进入临床试验，有的已经上市，并取得了较好的治疗效果。如:用于治疗费城染色体呈阳性慢性髓样白血病(CML)及胃肠间质瘤的Bcr-Abl抑制剂Gleevec ;用于治疗非小细胞肺癌的EGFR抑制剂Iressa和Tarceva等。Gleevec是第一个在了解癌症的病因后合理设计开发，并取得了显著成效的肿瘤治疗药物，它的成功是癌症治疗的一个里程碑。这一重大成就也被美国《科学》杂志列入2001年度十大科技新闻。针对蛋白酪氨酸激酶的特异性小分子抑制物在临床肿瘤治疗中获得的巨大成功进一步证实了蛋白酪氨酸激酶是关键性的治疗靶点，同时也说明其在肿瘤发生中的重要性。 有确切证据证明蛋白酪氨酸激酶编码基因突变引起肿瘤发生的例子包括=Bcr-Abl与慢性粒细胞性白血病(chronic myeloid leukemia, CML) ;c_Kit与胃肠间质瘤(GIST)、系统性肥大细胞增多症(systemic mastocytosis, SM) ;H)GFR和慢性骨髓单核细胞性白血病(chronic myelomonocytic leukemia)、隆突性皮肤纤维肉瘤(dermatofibrosarcomaprotuberan)、高嗜酸细胞综合征；Flt3与部分急性粒细胞性白血病；B_Raf与黑色素瘤(melanoma) ;RET与甲状腺癌等。此外，c-Kit与小细胞肺癌有密切关系。2001年美国FDA批准的用以治疗慢性粒细胞性白血病(CML)的第一个靶向治疗药物Gleevec主要作用于Bcr-Abl, c_Kit, PDGFR等。临床上Gleevec单药治疗可使98%的CML病人获得临床血液学的缓解，53%获得细胞遗传学缓解。然而随着STI571在临床上的广泛应用，耐药问题日益突出:部分癌症病人对STI571天然耐受(primary resistance);另一部分病人开始用药时有反应,但在用药治疗过程中逐渐出现获得性耐受(secondary resistance)。长期服用的患者易产生耐受性。耐受性是指慢性期患者经STI571治疗后未出现完全血液学反应或加速期和急变期患者经STI571治疗后未能恢复到慢性期。临床上，急变期(blast-crisis)的慢性粒细胞性白血病(CML)、Bcr-Abl 阳性的急性淋巴母细胞性白血病(Acute lymphoblastic leukemia, ALL)病人对STI571耐受较普遍，约70%的这两类病人在用药3-6个月出现对STI571耐药。而且一旦出现耐药，病情往往进展迅速。获得性耐受被认为是肿瘤细胞为逃避杀伤的一种防卫，其机制有多种，包括:①靶基因(Bcr-Abl，c-Kit，PDGFR)扩增；②靶基因突变；③靶基因非依赖性肿瘤克隆的形成α-l酸性糖蛋白的产生和多药耐受基因MDRl的过度表达。但目前公认的主要机制是靶基因(Bcr-Abl，c-Kit，PDGFR)表达产物激酶域的继发突变(secondary mutation)。研究表明与STI571耐受关系明确的靶基因的常见点突变位点包括Bcr-Abl的E255K、E255V、T315I及D276G, c-Kit的D816V等。携有这些突变的患者容易复发，预后不好。有报道指出仅有50%的转移性胃肠间质瘤(GIST)病人对STI571反应，效果可靠，而这部分病人携带有c-Kit临膜域V560G突变。此外，尚有50%的转移性GIST病人对STI571缺乏反应。c-Kit酪氨酸激酶域的点突变(如D816V，T315I)则对STI571非常耐受。体外实验表明STI571不能抑制携有D816V c-Kit以及T315I突变株细胞的增殖；携有D816V c-Kit的系统性肥大细胞增多症病人对STI571也不反应。如何克服STI571抵抗性是当今肿瘤医学的重要课题。寻找新型的酪氨酸激酶小分子抑制物是克服STI571抵抗性的的重要途径。例如，最近上市的酪氨酸激酶小分子抑制物Nilotinib (AMN107，尼罗替尼)、Dasatinib (BMS-354825，达沙替尼)对部分(而不是全部)STI571抵抗性Bcr-Abl点突变病例有效。AMN107结合Abl激酶的位置与STI571相同，也是竞争性结合到非活化构型的Abl激酶，但与Abl的亲和力比STI571更强，药效约是后者的10-50倍。AMN107对除T315I之外的15种点突变细胞有明显的抑制作用，IC50在lO-lOOOnM。与STI571和AMN107不同，BMS-354825可以同时结合和抑制未活化和已活化的Bcr-Abl。BMS-354825对除了 T315I之外的15种点突变细胞有明显的抑制作用，IC50在10-125nM。但是，AMN107 和 BMS-354825 对 Bcr-Abl (T315I)无效，且 AMN107 和 STI571 对c-Kit D816V点突变细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（Ⅰ）结构特征的杂环苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子：其中，A环为五元杂环，可在如下位置与两边片段任意相连，任选自：1）三氮唑2）噁二唑R1任选自：1）2?取代嘧啶基2）并杂环基3）并杂环基3）R7取代苯基R2任选自：1）H；2）卤素；3)C1?C5烷基；4)C3?C6环烷基；R4为H，R3任选自：1)H；2)(CH2)nNR5R6；3)(CH2)n–Het1；或R3为H，R4任选自：1)H；2)Het2；其中，X，Y，Z，任选为N，CH，C环为含有1?3个氮原子的五元或六元杂环；n为0或1，Het1为含有1?3个N的非芳香杂环基，Het2为含杂原子N，O和/或S的五元芳香杂环基，所述非芳香及芳香杂环任一C原子或N原子在能够被取代的位置可以被烷基，环烷基，或NR5R6取代；R5，R6任选自：1）H；2）C1?C3烷基；3)C1?C3含氟烷基；4）C3?C6环烷基；或R5和R6通过C，O，N，S原子形成五元，六元，七元或八元环状结构。R7任选自：1）H，2）OH；3)NH2。FDA00001866829700011.jpg,FDA00001866829700012.jpg,FDA00001866829700013.jpg,FDA00001866829700014.jpg,FDA00001866829700015.jpg,FDA00001866829700016.jpg,FDA00001866829700017.jpg...

【技术特征摘要】
1.具有式(I )结构特征的杂环苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子: 2.根据权利要求1所述的杂环苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子，其特征在于，其中R1任选自: 1)2-取代嘧啶基 3.根据权利要求1或2所述的杂环苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子，其特征在于，所述R1所选2-取代嘧啶类，为以下结构之一: 4.根据权利要求1或2所述的杂环苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子，其特征在于，所述R1所选五元并六元杂环，为以下结构之一: 5.根据权利要求1或2所述的杂环苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子，其特征在于，其中 R2任选自以下结构: 1）H; 2)CH3, CH2CH3;3） 6.根据权利要求1或2所述的杂环苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子，其特征在于，其中 当R4为H，R3任选自:1)H； 2)CH2\R5R6 ； 3)(CH2)n-Het1 ； 或R3为H，R4任选自:1)H； 2)Het2 ； R5> R6的定义与权利要求1相同，η为1，Het1选自以下结构: 7.根据权利要求1或2所述的杂环苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子，其特征在于， R1任选自: 8.根据权利要求1所述的杂环苯甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或前药分子，其特征在于，所述杂环苯甲酰胺类化合物选自以下化合物: 3-(4-(2-(环己氨基)嘧啶-5-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基-1-取代)_4_甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺； 3-(4-(2-异丙胺基嘧啶-5-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基-1-取代)_4_甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3-(4-(2-苄胺基嘧啶-5-取代)-1!1-1，2，3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3-(4- (2-胺基嘧啶-5-取代)-1H-1, 2，3-三氮唑基-1-取代)_4_甲基-N- (4- (4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3-(4-(2-甲胺基嘧啶-5-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3-(4-(2-乙胺基嘧啶-5-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3-(4-(2-环丙胺基嘧啶-5-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基-1-取代)_4_甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 4-甲基-N-(4- (4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-3- (4- (2-(哌啶-1-取代)嘧啶-5-取代)-1H-1, 2，3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺； 4-甲基-N- (4- ((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3- (4- (2-(苯胺基)嘧啶-5-取代)-1H-1, 2，3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺； 3-(4-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基-1-取代)_4_甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺； 4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(吡唑[I, 5-a]嘧啶-6-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺； 3-(4-(2-( 二甲氨基)嘧啶-5-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基-1-取代)_4_甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺； 3-(4- (2-氨基喹唑啉-6-取代)-1H-1, 2，3-三氮唑基_1_取代)_4_甲基-N- (4-(哌嗪-1-取代甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺； 3-(4- (1H- B引哚-5-取代)-1Η-1, 2，3-三氮唑基-1-取代)_4_甲基-N- (4- ((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺； 4-甲基-3-(4-(3-甲基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶_5_取代)-1H-1，2，3-三氮唑基-1-取代)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-([1，2，4]三氮唑[I, 5-a]嘧啶-6-取代)-1H-1，2，3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺； 3-(4-(1Η-吲唑-5-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基_1_取代)_4_甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺； 4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(吡唑[I, 5-a]嘧啶-3-取代)-1Η-1，2，3-三氮唑基-1-取代)苯甲酰胺； 3-(4-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-取代)_1Η_1，2，3三氮唑基-1-取代)_4_甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺； 3- (4- (1H-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1，2，3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3-(4-(4-羟苯基)-1!1-1，2，3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(4-甲基哌啶_1_取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3-(4-(1Η-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1Η-1, 2，3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N- (4- (4-甲基-1，4- 二氮卓-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3-(4-(1Η-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1Η-1, 2，3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(哌啶-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3- (4- (1H-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1，2，3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(吗啉-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； 3-(4- (1H-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1H-1，2，3-三氮唑基-1-取代)-4-甲基-N-(4-(吡咯-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺； (S)-3-(4-(1Η-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)-1Η_1，2，3-三氮唑基-1-取代)-N- (4- (3- 二甲氨基吡咯-1-取代)甲基-3-三氟甲基苯基)-4-甲基苯甲酰胺； (R)-3-(4-(IH-吡唑[3，4-b]嘧啶-5-取代)...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁克，李宇鹏，沈梦婕，龙活尤，张章，冷芳，陆小云，
申请(专利权)人：中国科学院广州生物医药与健康研究院，
类型：发明
国别省市：