治疗与S1P1受体相关的病症的方法技术

提供了治疗斑秃的方法，所述方法包括向有需要的个体开出和/或施用标准剂量的(R)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗与S1P1受体相关的病症的方法
[0001]提供了可用于治疗斑秃的方法。
[0002]斑秃是炎症诱导的毛发脱落的最常见原因。在美国，斑秃影响大约450万人，并且发生率估计为0.1％
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0.2％。毛发脱落的临床表现是多变的。最常见的表现是在头皮上具有一块或多块边界明显的秃斑的斑秃(90％)。典型地，受累及的皮肤无炎症体征。在病变周围常见短脆发(所谓的感叹号)。大约7％的患者会进展为全秃(头发全部脱落)或普秃(头皮及身体上的毛发脱落)。一些患者经历弥漫型斑秃或染发的先行脱落。在20％的患者中观察到指甲变化，包括粗面甲(trachonychia)、点凹甲或纵脊。在50％的患者中，在一年内并且特别是在轻症情况中可能出现自发的毛发再生长。
[0003]斑秃的病程不可预测，并且目前还没有批准的专门针对所述疾病的疗法。目前的循证疗法局限于局部(包括注射)或全身性皮质类固醇和敏化剂(如二苯基环丙烯酮和二硝基氯苯)。然而，此治疗只是可行的或小范围的，长期使用通常是不可接受的，并且功效令人失望。没有证据证明诸如甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、环孢菌素A或硫唑嘌呤等的全身性免疫抑制剂的功效。也没有强有力的证据证明局部他克莫司、冷冻疗法或紫外线A段组合口服补骨脂素(PUVA)的功效。
[0004]斑秃对生活质量和自尊有显著的负面影响，并且对新的有效治疗选择存在大量未满足的医疗需求，因为当前的疗法通常只能提供短暂或边缘的症状缓解。本公开文本满足了这种需要并且还提供了相关的优点。
[0005]在本申请全文中的对任何参考文献的引用不应被解释为承认此类参考文献是本申请的现有技术。

技术实现思路

[0006]提供了一种治疗有需要的个体的斑秃的方法，所述方法包括：向所述有需要的个体施用包含治疗有效量的(R)
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环戊基
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(三氟甲基)苄氧基)
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四氢环戊[b]吲哚
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基)乙酸(化合物1)或其药学上可接受的盐的药物剂型。在一些实施方案中，所述个体患有重度斑秃。在一些实施方案中，所述个体患有中度斑秃。在一些实施方案中，向所述个体施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，即相当于约0.5至约5.0mg的化合物1。在一些实施方案中，向所述个体施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，即相当于2mg的化合物1。在其他实施方案中，向所述个体施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，即相当于3mg的化合物1。在一些实施方案中，口服施用所述化合物1或其药学上可接受的盐。根据一些实施方案，将治疗有效量的所述化合物1或其药学上可接受的盐以每天一次的频率施用。根据一些实施方案，所述施用不会导致严重不良事件。在一些实施方案中，在基本上不会诱导所述个体的急性心率降低或心脏传导阻滞的情况下施用所述化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述个体具有大于或等于50％的头皮脱发。在一些实施方案中，所述方法在治疗上有效于实现相对于所述个体的基线脱发严重程度工具(SALT)得分的至少50％改善。在一些实施方案中，所述方法在治疗上有效于在至少约24周的时间段内实现相对于所述个体的基线SALT得分的至少50％改善。
[0007]还提供了一种诱导诊断为患有斑秃的个体的毛发再生长的方法，所述方法包括：向有需要的个体施用包含治疗有效量的(R)
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环戊基
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(三氟甲基)苄氧基)
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四氢环戊[b]吲哚
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基)乙酸(化合物1)或其药学上可接受的盐的药物剂型。在一些实施方案中，所述个体患有重度斑秃。在一些实施方案中，所述个体患有中度斑秃。在一些实施方案中，向所述个体施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，即相当于约0.5至约5.0mg的化合物1。在一些实施方案中，向所述个体施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，即相当于2mg的化合物1。在其他实施方案中，向所述个体施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，即相当于3mg的化合物1。在一些实施方案中，口服施用所述化合物1或其药学上可接受的盐。根据一些实施方案，将治疗有效量的所述化合物1或其药学上可接受的盐以每天一次的频率施用。根据一些实施方案，所述施用不会导致严重不良事件。
[0008]随着专利公开文本的进行，本文公开的本专利技术的这些和其他方面将被更详细地阐述。
附图说明
[0009]图1：正常的毛发周期示于小图A中。斑秃的毛发周期示于小图B中。参见Gilhar等人NEJM 2012；366:1515
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25。
[0010]图2：斑秃严重程度的例子：(a)>50％毛发脱落，(b)<50％毛发脱落，以及(c)患有全秃的受试者。
[0011]图3：示出了用于确定头皮表面积的SALT I辅助工具。
[0012]图4：示出了用于确定头皮表面积的SALT II辅助工具。
[0013]图5：根据实施例3，展示了AA患者样品相比于健康患者样品中毛囊上皮和S1P表达数据的比较图像。
[0014]图6：通过根据实施例3的数据，展示和显示了AA患者中S1P
1+
CD8
+
细胞增加的图像。
[0015]图7：展示了如与根据实施例3的媒介物相比，化合物1对毛发周期分期和毛发周期得分的影响。
[0016]图8a：展现了如实施例3所述，化合物1对生长期和退行期毛囊中的真皮杯、生发基质和外根鞘中的MHC I类的影响。
[0017]图8b：展现了如实施例3所述，化合物1对生长期毛囊中的真皮杯、生发基质和外根鞘中的MHC I类的影响。
[0018]图9a：示出了如实施例3所述，化合物1对生长期和退行期毛囊中的真皮杯、生发基质和外根鞘中的MICA的影响。
[0019]图9b：展现了如实施例3所述，化合物1对生长期毛囊中的真皮杯、生发基质和外根鞘中的MICA的影响。
[0020]图10：展示了根据实施例3，化合物1对毛发周期分期和毛发周期得分的影响。
[0021]图11：示出了如实施例3所述，化合物1对真皮杯中的MHC I的影响。
[0022]图12：示出了如实施例3所述，化合物1对每个毛囊的毛囊周CD8+和CD8+S1PR1+细胞的影响。
具体实施方式
[0023]如在本说明书中所用，以下词语和短语通常旨在具有如下文所阐述的含义，但是使用它们的上下文另有指示除外。
[0024]化合物1：如本文所用，“化合物1”意指(R)
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环戊基
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(三氟甲基)苄氧基)
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的个体的斑秃(AA)的方法，所述方法包括：向所述有需要的个体施用包含治疗有效量的(R)
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环戊基
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(三氟甲基)苄氧基)
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四氢环戊[b]吲哚
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基)乙酸(化合物1)或其药学上可接受的盐的药物剂型。2.根据权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括检测所述个体中的AA相关生物标记物。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述AA相关生物标记物指示斑秃的严重程度。4.根据权利要求2所述的方法，其中所述AA相关生物标记物指示所述个体对用化合物1或其药学上可接受的盐治疗的反应的倾向。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在向所述个体施用化合物1或其药学上可接受的盐之前，所述方法进一步包括基于AA相关生物标记物的水平选择所述个体。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐的所述施用导致所述个体中AA相关生物标记物的水平变化。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体患有重度斑秃。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体患有中度斑秃。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述个体患有弥漫性斑秃。10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述个体患有单发斑秃。11.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述个体患有多发斑秃。12.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述个体患有匐行性斑秃。13.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述个体患有须部斑秃。14.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述个体患有全头斑秃。15.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述个体患有全身斑秃。16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述化合物1或其药学上可接受的盐与第二治疗剂或疗法组合施用。17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体对至少一种治疗剂或疗法展现出不充分反应、丧失反应或不耐受。18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在禁食条件下施用所述剂型。19.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中在进食条件下施用所述剂型。20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量相当于约0.5至约5.0mg的化合物1。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述治疗有效量是相当于2mg的化合物1的量。22.根据权利要求20所述的方法，其中所述个体在第一时间段内被施用相当于2mg的化合物1的量，并且随后在第二时间段内被施用相当于3mg的化合物1的量。23.根据权利要求20所述的方法，其中所述治疗有效量是相当于3mg的化合物1的量。24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在无需逐步调整的情况下施用所述剂型。25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中口服施用所述化合物1或其药学上可接受的盐。26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐被配制为适于口服施用的胶囊剂或片剂。
27.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐选自：化合物1；化合物1的钙盐；和化合物1的L
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精氨酸盐。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐是化合物1的L
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精氨酸盐。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐是化合物1的L
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精氨酸盐的无水、非溶剂化结晶形式。30.根据权利要求27所述的方法，其中所述化合物1或其药学上可接受的盐是化合物1的无水、非溶剂化结晶形式。31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中向所述个体每天一次施用所述治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。32.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法是无性别特异性的。33.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：艾尼纳制药公司，
类型：发明
国别省市：