一种合成小分子氨基酸衍生物依克多因的方法技术

本发明专利技术涉及一种小分子氨基酸衍生物(S)‑2‑甲基‑1,4,5,6‑四氢嘧啶‑4‑羧酸(依克多因)的合成方法，其特征是以廉价易得的商品化的L‑乙酰天冬酰胺为原料，先经过缩合成内酰胺、上保护、羰基还原、酰胺水解、氨基脱保护盐酸盐化再成环得到依克多因分子。该方法能够以很低的成本、较少的步骤方便的得到高纯度的(S)‑2‑甲基‑1,4,5,6‑四氢嘧啶‑4‑羧酸(依克多因)产品，反应条件温和，易于控制，环境污染很小，适合工业化生产。

A method for synthesis of small molecule amino acid derivatives of E.

The present invention relates to a synthetic method of a small molecular amino acid derivative (S) 2 methyl alcohol four hydrogen pyrimidine 4 carboxylic acid (acydine), characterized by the preparation of a cheap and readily commercialized L acetyl asparagine as a raw material, first condensed into lactam, upper protection, carbonyl reduction, amide hydrolysis, amino deprotections. The hydrochloric acid is salinized and then a ring is obtained. The method can easily get a high purity (S) 2 methylated four hydrogen pyrimidine 4 carboxylic acid (imidine) with a very low cost and less steps. The reaction conditions are mild, easy to control, and the environmental pollution is very small, so it is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种合成小分子氨基酸衍生物依克多因的方法
本专利技术涉及一种具有生理活性的氨基酸衍生物的新合成方法，具体地说是(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸(依克多因)的合成方法。
技术介绍
(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸(依克多因)来源于高嗜盐菌(HalomonasElongata)，是一种小分子氨基酸衍生物，具有一个手性碳原子。在高盐、高温、高紫外线辐射的极端条件下，依克多因使嗜盐菌免受伤害。依克多因是耐盐生物为维持渗透压平衡而在细胞内产生的一种相容性溶质。体内外研究表明(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸(依克多因)能通过体内合成和体外转运两种途径在细胞内积累，调节细胞内外渗透压平衡。(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸(依克多因)具有渗透压调节作用以及稳定蛋白质水合层，保护酶、DNA等生物大分子和细胞膜结构的作用，可以帮助细胞及动植物抵抗冷冻、干旱、高温、高盐、辐射等各种不利环境。因此其在医疗、保健及化妆品领域具有广泛的应用前景。(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸(依克多因)在口腔护理中的应用在世界专利WO0219978中公开报道。其在皮肤护理及疾病预防中的应用在专利DE102004016129中公开报道。其在治疗及预防胃肠道疾病中的应用在世界专利WO2006097263中公开报道。(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸(依克多因)最初的批量生产技术是被成为“细菌挤奶”技术的生物合成方法。而在化学合成方面也有从价格昂贵的2,4-二氨基丁酸为原料的合成方法报道出来(专利JP-A-03031265和专利US20110178292)。
技术实现思路
本专利技术旨在克服上述缺陷，提供一种成本低廉、合成工艺简单的依克多因人工合成的新方法。本专利技术提供了一种(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于：以如下结构的化合物为原料，经环合反应后获得目标产物：该环合反应的过程一般为：将上述结构的化合物，在醇类等极性溶剂中，用碱加以游离之后，再加热进行分子内成环反应得到(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸(依克多因)产物分子。此外，本专利技术还提供了另一种(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于：以如下结构的化合物为原料，依次经羰基还原、酰胺水解、氨基脱保护盐酸盐化、环合反应后获得目标产物：其中，Pro为氨基保护基。例如：烷氧羰基类保护基：N-苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基(Boc)、芴甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)；酰基类保护基：邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、特戊酰胺、苯甲酰胺；烷基类保护基：三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基、苄基等等。此类保护基具有脱去保护后，仍旧能恢复为氨基的特点。具体反应方程式如下所示：此外，本专利技术还提供了另一种一种(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于：以如下结构的化合物为原料，依次经缩合成内酰胺、上保护、羰基还原、酰胺水解、氨基脱保护盐酸盐化、环合反应后获得目标产物：其中，R为能转化为氨基的基团。如：羧基、醛基、卤素、酰卤、酰胺等各类基团。具体反应方程式如下所示：进一步地，本专利技术提供的(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸的合成方法，还具有这样的特点：即L-乙酰天冬酰胺为原料，依次经如下过程后获得目标产物：S1：将L-乙酰天冬酰胺进行分子内缩合；S2：将L-乙酰天冬酰胺缩合形成的内酰胺的氮原子进行Boc保护，并用硼氢化钠和三乙基硅氢将内酰胺的一个羰基还原成亚甲基；S3：将还原后的内酰胺用氢氧化锂水解酰胺键再与氯化氢反应脱除Boc保护得到盐酸盐中间体；S4：经分子内环合反应获得目标产物。进一步地，本专利技术提供的(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸的合成方法，还具有这样的特点：即、具体制备方法如下所示：步骤一、在弱碱性条件下，L-乙酰天冬酰胺在加入DCC、EDCI或HOBT等缩合剂的条件下，于10-35℃的温度下，搅拌反应1-5小时，获得内酰胺产物；步骤二、在强碱的作用下，将步骤一的产物与Boc酸酐反应将内酰胺的氮原子保护起来，在0℃以上的温度下，用硼氢化钠、三乙基硅氢等作还原剂反应2-10小时，得到内酰胺羰基被还原为亚甲基的中间体；步骤三、将步骤二的产物用氢氧化锂水解酰胺键再与氯化氢反应脱除Boc保护得到盐酸盐中间体；步骤四、将步骤三的产物，在碱的作用下，于50℃-120℃的温度下，反应5-24小时，获得分子内环合产物。进一步地，本专利技术提供的(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸的合成方法，还具有这样的特点：即、在步骤一中，所述L-乙酰天冬酰胺与，DCC或EDCI或HOBT的摩尔比为1：1.5；所述的弱碱和L-乙酰天冬酰胺的摩尔比为1：1.5；进一步地，本专利技术提供的(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸的合成方法，还具有这样的特点：即、在步骤二中，所述步骤一的产物和Boc酸酐的摩尔比为1:1-1.5；所述的强碱和Boc酸酐的摩尔比为1:1-1.5；所述还原剂硼氢化钠、三乙基硅氢和步骤一产物的摩尔比2-3:1。进一步地，本专利技术提供的(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸的合成方法，还具有这样的特点：即、在步骤三中，步骤二的产物和氢氧化锂的摩尔比为1:1-1.5；进一步地，本专利技术提供的(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸的合成方法，还具有这样的特点：即、步骤四中，碱和步骤三的产物的摩尔比是1:1-1.3。进一步地，本专利技术提供的(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸的合成方法，还具有这样的特点：即、上述步骤一至步骤四进行无溶剂反应或有溶剂反应；所述溶剂选自醚类、酯类、醇类、芳香类和烷烃类；所述弱碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺，强碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠等。进一步地，本专利技术提供的(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸的合成方法，还具有这样的特点：即、上述步骤一至步骤四为连续反应；即、无需单独处理的反应；或上述步骤一至步骤四中的一步或多步反应，在反应结束后进行纯化；上述纯化的过程如下所示：所述纯化的过程如下所示：步骤一产物的纯化方法为：将反应液的pH调节至中性后，经萃取、蒸除溶剂后获得步骤一的产物；步骤二产物的纯化方法为：用酸洗涤反应液后，经干燥、蒸除溶剂后获得步骤二的产物；步骤三产物的纯化方法为：过滤；步骤四产物的纯化方法为：经蒸除溶剂和重结晶后获得目标产物。该用于萃取和重结晶的试剂可以选自：酯类(乙酸乙酯、甲酸乙酯)、醇类(乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇)、醚类(乙醚、甲基叔丁基醚)、酮类(丙酮等)。进一步地，本专利技术提供的(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸的合成方法，还具有这样的特点：即、上述步骤四中，还添加了原乙酸三甲酯进行反应。进一步地，本专利技术提供的(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸的合成方法，还具有这样的特点：即、上述步骤三的产物与原乙酸三甲酯的摩本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种(S)‑2‑甲基‑1,4,5,6‑四氢嘧啶‑4‑羧酸的合成方法，其特征在于：以如下结构的化合物为原料，经环合反应后获得目标产物。

【技术特征摘要】
1.一种(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于：以如下结构的化合物为原料，经环合反应后获得目标产物。2.一种(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于：以如下结构的化合物为原料，依次经羰基还原、酰胺水解、氨基脱保护盐酸盐化、环合反应后获得目标产物。其中，Pro为氨基保护基。3.一种(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于：以如下结构的化合物为原料，依次经缩合成内酰胺、上保护、羰基还原、酰胺水解、氨基脱保护盐酸盐化、环合反应后获得目标产物其中，X为羧基或能转化为羧基的基团。4.如权利要求3所述的一种(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于：L-乙酰天冬酰胺为原料，依次经如下过程后获得目标产物：S1：将L-乙酰天冬酰胺分子内缩合,并用保护基保护内酰胺的氮原子；S2：将内酰胺的一个羰基还原，并水解、脱保护转化为氨的盐酸盐；S3：经分子内环合反应获得目标产物。5.如权利要求4所述的一种(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，具体制备方法如下所示：步骤一、在弱碱性条件下，L-乙酰天冬酰胺在加入缩合剂的条件下，于10-35℃的温度下，搅拌反应1-5小时，获得内酰胺产物；步骤二、在强碱的作用下，将步骤一的产物与Boc酸酐反应,将内酰胺的氮原子保护起来，在0℃以上的温度下，用还原剂反应2-10小时，得到内酰胺羰基被还原为亚甲基的中间体；步骤三、将步骤二的产物用氢氧化锂水解酰胺键,再与氯化氢反应脱除Boc保护得到盐酸盐中间体；步骤四、将步骤三的产物，在碱的作用下，于50℃-120℃的温度下，反应5-24小时，获得分子内环合产物。6.如权利要求5所述的一种(...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴江，张伟，郭晓峰，
申请(专利权)人：上海克琴科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31