一种(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢甲基嘧啶-4-羧酸的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢甲基嘧啶-4-羧酸的合成方法，该方法以L-谷氨酰胺为原料，先用保护基团对L-谷氨酰胺的α-氨基进行保护，然后加入脱羰剂，使其发生霍夫曼降解反应，脱去与剩余氨基相连的羰基，再脱去保护基团，得到L-2,4-二氨基丁酸，最后，制得的L-2,4-二氨基丁酸与原乙酸三甲酯进行成环反应，即可得到(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢甲基嘧啶-4-羧酸。与现有技术相比，本发明专利技术提供了一条化学法合成(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢甲基嘧啶-4-羧酸的路线，合成工艺步骤简单，原料易得，产品纯度高，适合工业化大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢甲基嘧啶-4-羧酸的合成方法
本专利技术属于环状氨基酸合成领域，涉及一种(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢甲基嘧啶-4-羧酸的合成方法，尤其是涉及一种(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢甲基嘧啶-4-羧酸的化学合成方法。
技术介绍
(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢甲基嘧啶-4-羧酸，其化学结构式如下：它是一种渗透压补偿溶质缓冲剂、柔润剂，属于天然物质，最早发现于微生物中，能够通过体内合成和体外转运两种途径在其细胞内积累，用以抵抗并调节自身过多的盐分，维持细胞内外渗透压平衡。可将其提取作为肌肤的活性成份，添加于护肤及防护产品中，以稳定蛋白质及细胞结构，减少紫外线及干燥的伤害。此外，它对皮肤还有很好的修复保护作用，是高档化妆品采用的生物工程制剂之一，已经在多个化妆品品牌中使用。目前，国外(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢甲基嘧啶-4-羧酸的生产主要是通过生物法合成，但菌株的来源有限，价格昂贵，且纯度仅为96％左右，而国内还没有开始工业化生产，只有一些研究报道，且所选的菌株活性以及产量与国外相比还存在一定差距。申请公布号为CN101698662A的中国专利技术专利公开了一种1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸的人工合成方法，包括以下步骤：(1)取4-硝基苯酚醋酸酯、无机碱，混合，加入到L-2,4-二氨基丁酸水溶液中进行反应，边反应边搅拌，生成2-乙酰胺基-4-氨基丁酸和2-氨基-4-乙酰氨基丁酸混合物，然后用CH2Cl2进行萃取，得萃取液，然后干燥，减压蒸馏，真空干燥，得到2-乙酰胺基-4-氨基丁酸和2-氨基-4-乙酰氨基丁酸混合物；(2)将上述反应混合物溶于极性有机溶剂，然后加入三乙胺，加热回流，减压蒸去有机溶剂，然后用柱层析进行纯化，即得。上述专利公布的技术方案中，1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸的合成工艺步骤简单，环境污染小，但其收率较低，且只停留在实验室研究阶段，距离工业化生产还有很大距离。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种原料易得、产品纯度高、操作简便并适合于工业化生产的(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢甲基嘧啶-4-羧酸的合成方法。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：一种(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢甲基嘧啶-4-羧酸的合成方法，该方法以L-谷氨酰胺为原料，先用保护基团对L-谷氨酰胺的α-氨基进行保护，然后加入脱羰剂，使其发生霍夫曼降解反应，脱去与剩余氨基相连的羰基，再脱去保护基团，得到L-2,4-二氨基丁酸，最后，制得的L-2,4-二氨基丁酸与原乙酸三甲酯进行成环反应，即可得到(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢甲基嘧啶-4-羧酸。上述方法合成(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢甲基嘧啶-4-羧酸的反应过程如下所示：所述的合成方法具体包括以下步骤：(1)氨基保护：(1-1)在反应容器中加入L-谷氨酰胺和碱性溶液，搅拌溶解后，加入丙酮，制得混合溶液；(1-2)在室温下向步骤(1-1)所得混合溶液中滴加保护基团前驱体和丙酮的混合液，调节其pH至8-9，然后常温反应10-12小时；(1-3)待步骤(1-2)反应结束后，调节pH至1-2，后经萃取、水洗、旋蒸，即得到保护基团-L-谷氨酰胺；(2)霍夫曼降解反应：(2-1)向反应容器中加入保护基团-L-谷氨酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃和水，冷却至0-5℃；(2-2)加入脱羰剂，室温反应8-15小时；(2-3)反应结束后，除去水层，有机层用水洗2-5次，合并水层，减压蒸水，后经结晶、过滤、洗涤，即制得保护基团-L-2,4-二氨基丁酸，再于50-80℃干燥待用；(3)脱除保护基团：将步骤(2-3)所得保护基团-L-2,4-二氨基丁酸脱去保护基团，得到L-2,4-二氨基丁酸；(4)成环反应：(4-1)向有机溶剂中加入L-2,4-二氨基丁酸及原乙酸三甲酯，加热回流12-36小时；(4-2)然后经浓缩、结晶、过滤、漂洗，于50-70℃干燥4-6小时，即可得(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢甲基嘧啶-4-羧酸。优选的，步骤(4-1)所述的有机溶剂为无水甲醇。所述的保护基团为叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基或苄氧羰基中的一种。步骤(1-2)所述的保护基团前驱体为叔丁氧羰基-L-谷氨酰胺、苄氧羰基-L-谷氨酰胺或对甲苯磺酰-L-谷氨酰胺中的一种。步骤(2-2)所述的脱羰剂为二乙酸碘苯或二(三氟乙酸)碘苯中的一种或两种。当所述的保护基团为叔丁氧羰基时，所述的保护基团-L-2,4-二氨基丁酸为N2-叔丁氧羰基-L-2,4-二氨基丁酸；步骤(3)所述的脱除保护基团的步骤为：向去离子水中加入N2-叔丁氧羰基-L-2,4-二氨基丁酸，加热回流20-30小时，后经浓缩、结晶、过滤、洗涤，于50-70℃干燥，得到L-2,4-二氨基丁酸。当所述的保护基团为苄氧羰基时，所述的保护基团-L-2,4-二氨基丁酸为N2-苄氧羰基-L-2,4-二氨基丁酸；步骤(3)所述的脱除保护基团的步骤为：向反应容器中加入N2-苄氧羰基-L-2,4-二氨基丁酸、有机溶剂及Pd/C，通入氢气，反应20-30小时，后经过滤、浓缩、结晶、洗涤，于50-70℃干燥，得到L-2,4-二氨基丁酸。优选的，所述的有机溶剂为无水甲醇。所述的N2-苄氧羰基-L-2,4-二氨基丁酸与Pd/C的质量比为0.05-0.1:1。步骤(1-1)所述的碱性溶液为质量百分数为10％的碳酸钠溶液，该碳酸钠溶液与丙酮的体积比为1-3:1，并且每100ml碳酸钠溶液加入5-10gL-谷氨酰胺；步骤(1-2)所述的保护基团前驱体与L-谷氨酰胺的质量比为2-3:1；步骤(2-1)所述的保护基团-L-谷氨酰胺的质量浓度为0.05-0.15g/ml；步骤(2-2)所述的脱羰剂与保护基团-L-谷氨酰胺的质量比为3-5:1；步骤(4-1)所述的原乙酸三甲酯与L-2,4-二氨基丁酸的质量比为2-4:1。优先选择叔丁氧羰基作为保护基团，在脱去叔丁氧羰基时，直接用水作为溶剂，加热回流，即可得到游离的L-2,4-二氨基丁酸，而其它方法通常都是采用盐酸或三氟乙酸等来脱去叔丁氧羰基，然后再进行转盐，收率较低，而本专利技术则克服了上述缺点。而制得的游离的L-2,4-二氨基丁酸直接与原乙酸三甲酯进行成环反应，即可得到(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢甲基嘧啶-4-羧酸，与现有技术中先制得(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢甲基嘧啶-4-羧酸盐，再进行转盐的反应思路相比，本专利技术合成方法更加简便，可重复性更好。与现有技术相比，本专利技术具有以下特点：1)采用化学法合成，合成工艺步骤简单，反应稳定且过程可控；2)原料来源广泛，价格低廉，且可回收再利用，降低了生产成本；3)产品收率高，纯度可达到98％以上；4)容易进行放大合成，可工业化生产，具有市场竞争力。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。实施例1：叔丁氧羰基-L-谷氨酰胺的合成：在500ml反应瓶中投入谷氨酰胺10克，10％碳酸钠溶液200毫升，搅拌溶解，加丙酮100毫升，然后在室温滴加二碳酸二叔丁酯30克和20毫升丙酮的混合液，同时不断用碳酸钠调PH＝8-9，常温反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种(S)‑2‑甲基‑1,4,5,6‑四氢甲基嘧啶‑4‑羧酸的合成方法，其特征在于，该方法以L‑谷氨酰胺为原料，先用保护基团对L‑谷氨酰胺的α‑氨基进行保护，然后加入脱羰剂，使其发生霍夫曼降解反应，脱去与剩余氨基相连的羰基，再脱去保护基团，得到L‑2,4‑二氨基丁酸，最后，制得的L‑2,4‑二氨基丁酸与原乙酸三甲酯进行成环反应，即可得到(S)‑2‑甲基‑1,4,5,6‑四氢甲基嘧啶‑4‑羧酸。

【技术特征摘要】
1.一种(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢甲基嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，该方法以L-谷氨酰胺为原料，先用保护基团对L-谷氨酰胺的α-氨基进行保护，然后加入脱羰剂，使其发生霍夫曼降解反应，脱去与剩余氨基相连的羰基，再脱去保护基团，得到L-2,4-二氨基丁酸，最后，制得的L-2,4-二氨基丁酸与原乙酸三甲酯进行成环反应，即可得到(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢甲基嘧啶-4-羧酸。2.根据权利要求1所述的一种(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢甲基嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，该方法具体包括以下步骤：(1)氨基保护：(1-1)在反应容器中加入L-谷氨酰胺和碱性溶液，搅拌溶解后，加入丙酮，制得混合溶液；(1-2)在室温下向步骤(1-1)所得混合溶液中滴加保护基团前驱体和丙酮的混合液，调节其pH至8-9，然后常温反应10-12小时；(1-3)待步骤(1-2)反应结束后，调节pH至1-2，后经萃取、水洗、旋蒸，即得到保护基团-L-谷氨酰胺；(2)霍夫曼降解反应：(2-1)向反应容器中加入保护基团-L-谷氨酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃和水，冷却至0-5℃；(2-2)加入脱羰剂，室温反应8-15小时；(2-3)反应结束后，除去水层，有机层用水洗2-5次，合并水层，减压蒸水，后经结晶、过滤、洗涤，即制得保护基团-L-2,4-二氨基丁酸，再于50-80℃干燥待用；(3)脱除保护基团：将步骤(2-3)所得保护基团-L-2,4-二氨基丁酸脱去保护基团，得到L-2,4-二氨基丁酸；(4)成环反应：(4-1)向有机溶剂中加入L-2,4-二氨基丁酸及原乙酸三甲酯，加热回流12-36小时；(4-2)然后经浓缩、结晶、过滤、漂洗，于50-70℃干燥4-6小时，即可得(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢甲基嘧啶-4-羧酸。3.根据权利要求2所述的一种(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢甲基嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述的保护基团为叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基或苄氧羰基中的一种。4.根据权利要求2所述的一种(S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢甲基嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤(1-2)所述的保护基团前驱体为叔丁氧羰基-L-谷...

【专利技术属性】
技术研发人员：金健林，
申请(专利权)人：上海予利化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31